动脉粥样硬化性肾血管病经皮介入治疗疗效的预测指标

罗锐 综述 黄晶,2 审校

(1.重庆医科大学研究生院，重庆 400010； 2.重庆医科大学附属第二医院心内科，重庆 400010)

肾动脉狭窄(renal artery stenosis，RAS)是指肾动脉一侧或两侧主干或主要分支狭窄≥50%。90%以上的RAS是由肾动脉粥样硬化引起的，且肾动脉粥样硬化作为全身动脉粥样硬化的一部分，常常引起其他疾病，例如缺血性肾脏病、继发性高血压、终末期肾衰竭[1]。RAS导致肾脏灌注不足，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，从而导致血压增高，而升高的血压又加重动脉粥样硬化进程。理论上，解除RAS可以阻断这一恶性循环，进而降低血压，改善肾功能。

这一理念也被20世纪90年代所做的非对照性研究所证实，肾动脉的血管成形术或是支架植入术会显著地降低收缩压[2-3]。ACC/AHA指南也将经皮支架植入术作为治疗有血流动力学影响的RAS的一线方案[4]。近年来动脉粥样硬化性肾血管病患者接受经皮介入治疗者的数量迅速增加,在美国医保受益者中，年肾动脉支架植入数在1996—2000年激增2.4倍[5]。而国内，经皮腔内肾动脉成形术也成为肾血管狭窄治疗的主流方案。

但最近公布的多个大型随机对照临床试验[6-8]的阴性结论为这一技术蒙上了阴影。很多学者对上述研究的阴性结论提出了多种解读，其中入选对象的偏差是最常提及的原因，指出纳入研究对象的选择偏移可能是造成阴性结果的主因之一[9]。RAS影响了血流动力学，血管内膜直接与流动血液接触，把血液流动产生的生物力学信号转化为血管壁生物学反应的转换器，进而释放和激活某些生物活性物质以影响细胞和细胞外基质，引起血管平滑肌增生、凋亡、炎症[10]及血管纤维化，促使血管壁结构发生变化，出现血流速度滞缓、外周阻力增大和顺应性变差等,从而加剧血流动力学异常。血管重构主要有早期的适应性血管重构和晚期的病理性动脉重构两种类型。

有些人群经过血运重建后肾功能得到了改善和血压下降，反映了这个时期血管重构还处于适应阶段，未达到晚期的病理性血管重构阶段。目前的随机临床研究所使用的介入指征通常只强调肾动脉的直径狭窄程度，而不关注狭窄本身是否是肾功能损害和血压增高的诱发和维持因素，以及狭窄所导致的全身神经体液系统改变和血管重构是否可逆。这样，势必就造成一部分患者对治疗无反应。此外，造影是动脉内腔影像的平面化分析，狭窄的形态和程度不只受造影体位的影响，偏心斑块、不规则斑块的存在也会影响对狭窄程度的判断，因此充分了解狭窄部位对血流动力学的影响亦非常重要。因此也不难理解为什么在CORAL和ASTRAL试验中有相当一部分患者未从支架植入术中获益。所以，如何选择合理的预测指标，在术前筛选出可能获益的人群，从而避免无效的支架植入术就成为该领域研究的重点[11]。

目前对术前预测RAS介入治疗效果指标的研究主要集中在肾功能损伤程度和动脉狭窄功能学评价两个方面。现将从这两个方面对目前的研究现状做一综述。

1 肾功能损伤阶段评价

1.1 肾实质体积与单侧肾脏肾小球滤过率比值

严重的RAS患者中有进展性的肾萎缩，所以，在过去肾脏的形态学指标，例如肾脏两极的长度、实质厚度被认为可以间接地评估目前存在的肾实质损伤。在Cheung等[12]所做的研究中发现，经过血运重建后肾功能明显改善的肾脏，往往有不成比例的较大的肾实质体积与单侧肾脏肾小球滤过率比值。较大的肾实质体积与单侧肾脏肾小球滤过率比值可能是作为功能可恢复的“冬眠肾脏”的一个表现。在冬眠肾脏中，RAS主要造成了血流动力学的改变，而一旦血供恢复，受损的肾脏组织可以恢复。随后的一项纳入了30例研究对象的实验[13]也印证了这一点 。在此实验中，以肾实质体积与单侧肾脏肾小球滤过率比值作为预测指标来预测肾动脉支架植入术后是否有效，灵敏度与特异度分别是80%与67%，ROC曲线下面积为0.938。因此，提示较大的肾实质体积与单侧肾脏肾小球滤过率比值可以作为标准入选RAS患者进行介入治疗。

1.2 尿白蛋白/肌酐比值

动脉粥样硬化性RAS的直接影响是肾脏血流灌注减少、肾小球滤过率下降、基底膜损伤、通透性增加，导致蛋白尿出现。尿蛋白增加被认为与肾动脉粥样硬化狭窄进展有关，也是肾脏功能恶化的独立危险因素之一。由于人体内生肌酐排泄率相对恒定，测量尿白蛋白/肌酐比值，消除了时间和尿液浓度的影响，与24 h尿蛋白定量有较好的相关性。因此，尿白蛋白/肌酐比值有希望作为一种可以广泛使用的廉价生物标志物，有助于术前评估患者的肾脏受损情况，以此预测患者是否能从支架植入术中受益。已有研究提示尿蛋白/肌酐比值与动脉粥样硬化进展存在线性关系[14-15]。随后的一项关于CORAL实验的预后分析更加有力地证明了尿蛋白/肌酐比值的预测作用，尿白蛋白/肌酐比值低于平均水平(22.5 mg/g)的患者接受肾动脉支架后相对于标准药物治疗组，心血管事件发生率和死亡率更低[16]。

2 评价RAS的功能影响

目前诊断RAS的方法包括：CT 或磁共振血管成像、肾动脉彩色多普勒超声、血管造影等。临床上诊断RAS的金标准是血管造影。目前，指南和专家共识认为RAS程度≥70%可以进行血运重建治疗。临床实践表明即便解剖学狭窄达到70%，由于肾脏的自身调节机制，也不一定会造成显著的肾脏灌注压的改变，不具备功能意义。考虑到影像学评价的局限性，在进行血运重建前，评价RAS的血流动力学意义就成为一个重要的补充措施。

2.1 跨病变的压力指数

静息时跨病变压力指数<0.9或者充血时收缩期阶差>20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)与同侧肾静脉肾素浓度增高有关[17]。有研究[18]表明，治疗静息时或充血时压力梯度>20 mm Hg的RAS，血压的改善有统计学意义。基于这些研究，专家共识认为收缩期压力阶差>20 mm Hg 或平均阶差>10 mm Hg为有功能意义的狭窄，是行再血管化治疗的指征。需要注意的是，由于导管本身会产生人工阶差，应该使用直径为4 Fr或者更小的导管或是0.014英寸的压力导丝。

2.2 肾动脉的血流储备分数

另外一个确定血管狭窄严重程度的方法是测定血流储备分数(FFR)。FFR目前已被广泛应用于冠心病介入治疗中[19]。FFR被定义为狭窄冠状动脉支配区域经诱发充血后最大血流量与理论上同一支动脉无狭窄时心肌所能获得的最大血流量的比值。由FFR的测量原理即可发现，这种测量方法并不是直接测量冠状动脉某一分支的狭窄程度，而是测量血流受限情况，与CT、动脉造影、动脉内超声等针对病变解剖改变方面的检查相比有本质的不同，FFR针对的是血流、灌注和缺血本身，因而更加接近疾病的本质。一项纳入了17 例中重度单侧RAS的研究结果提示FFR>0.8时无需处理；而当FFR<0.8时则需支架植入以改善预后[20]。

2.3 肾动脉阻力指数

动脉阻力指数是一项基于超声多普勒血流速测定的反映动脉阻力的指数。动脉阻力指数用于肾脏损伤评估中，称为肾动脉阻力指数(RRI)。近年来，随着相关研究的广泛开展，RRI在肾脏灌注评估、早期诊断、预后判断等方面的价值得到认可。 一项回顾性研究[21]发现，在血运重建之前，动脉阻力指数≥80是肾功能恶化的一个强有力的指标，这样的患者即使肾动脉解除狭窄后，患者也难以从中获益。

2.4 肾数字电影计帧法

肾数字电影帧数定义为造影剂到达肾实质远端最小可见血管分支的电影帧数。肾数字电影计帧法考虑到了肾动脉及其分支的血流和肾皮、髓质的阻抗，是评价肾血流量的有用方法。在一项纳入了68例难治性高血压对象的研究中，起始肾数字电影计帧法>30的患者更容易在支架植入术后表现出血压降低(3.5% vs 73%,P=0.027)[22]。因此，通过引入对肾数字电影帧数的定量分析,能够反映狭窄处对血流的影响，有望对介入治疗适应证的选择起指导作用,相对于动脉内压力导丝来说，更无创、更简单方便。

2.5 脑利钠肽

脑利钠肽(BNP)参与心血管系统的病理生理过程,在调节血压、体液平衡及心血管功能方面起重要作用。在夹闭肾动脉6 h的大鼠中，可以检测到BNP的mRNA正反馈调节，在RAS患者中，同样可以观察到BNP明显的上升。Silva等[23]所做的小样本研究显示基线BNP>80 pg/mL的患者植入肾动脉支架后更有血压降低的趋势。基线BNP>80 pg/mL似乎是成功进行支架血运重建术后血压是否下降的一个很好的预测指标。

在实际的临床应用中，哪些动脉粥样硬化性肾血管病患者可以进行肾动脉支架植入还存在较大争议，目前并无肯定的预测指标可以用于筛选出最可能从支架植入术中受益的人群；但通过上述指标分析不难发现，能从经皮肾动脉支架植入术中获益的RAS患者具有最基本的两个特征：一是具有血流动力学意义的狭窄患者；二是存在肾功能的下降，但存在一个上限，对于肾功能损伤严重的患者，如前文提到的尿白蛋白/肌酐比值过高、RRI过高的患者则不是该技术的获益人群，即使存在具有血流动力学意义的狭窄。在今后的研究工作中，有必要对这些指标进行更大样本量或者进行多中心的数据分析去进一步探索、去定量评价支架植入术潜在获益人群的特征，并以此建立出一个综合的预测评分体系，以期更好地筛选肾动脉支架植入术的潜在获益人群，减少无效的肾动脉支架植入术，避免医疗资源的巨大浪费。