Lancet Oncology:阿西替尼联合pembrolizumab用于晚期肾细胞癌的治疗—— 一项非随机、开放性剂量探索以及剂量扩展型1b期临床试验

朱国栋 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

包括血管生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)抑制剂在内的多种分子靶向药物在过去的10年内极大地改善了晚期肾细胞癌患者的预后，但是大部分接受靶向药物治疗的患者最终会出现耐药，并出现疾病演进。因此有必要探索新的治疗方案以克服靶向药物的耐药性，进一步延长患者的无进展生存期。最近几年的临床研究发现，靶向程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1，PD-1)的新型免疫治疗单抗，可通过阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，增强 T细胞对肿瘤细胞的识别，激活其攻击和杀伤能力，最终可延长那些对VEGFR抑制剂耐药的晚期肾癌患者的无进展生存期，PD-1单抗也因此成为晚期肾癌的新型免疫治疗制剂。前期临床研究发现，联合PD-1单抗及舒尼替尼或培唑帕尼等VEGFR抑制剂用于治疗晚期肾细胞癌患者，会产生较多的严重并发症，阻碍了这种联合治疗模式的探索。本文旨在尝试使用一种选择性较高的VEGFR抑制剂阿西替尼，与PD-1单抗pembrolizumab联合用于晚期肾细胞癌治疗，评估这种新型联合疗法的疗效及安全性。

本研究是一项来自美国10家医学中心的开放性1b期临床试验(已在Clinical Trail.gov注册，编号为NCT02133742；ATKINS MB, PLIMACK ER, PUZANOV I, et al. Axitinib in combination with pembrolizumab in patients with advanced renal cell cancer: a non-randomised, open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial[J]. Lancet Oncol,2018,19(3):405-415.)，研究对象为年龄≥18岁的晚期肾癌患者，绝大多数为透明细胞癌，这些患者接受了原发肿瘤病灶的切除术，术后具有至少1处可测量的病灶，患者的体能评分为0～1，血压控制平稳，之前并未接受全身性治疗。其中一部分患者接受不同剂量的阿西替尼+pembrolizumab的组合治疗(剂量探寻组)，以寻找可耐受的最大治疗剂量；另外一部分患者接受同一剂量的扩展治疗(剂量扩展组)，以进一步检验该剂量的安全性及有效性。对至少接受1次阿西替尼或pembrolizumab治疗的所有患者疗效及安全性进行评估，评判前两个治疗周期(6周)的药物毒性反应，以寻找治疗的最大耐受剂量。作者对11例未接受全身治疗的晚期肾癌患者进行了剂量探寻式治疗，对41例患者进行了剂量扩展治疗，对上述52例患者的资料进行分析。结果证实38例患者(73%，95%CI:59.0～84.4)取得了疾病治疗的客观缓解(疾病完全或部分缓解)，平均无进展生存时间超过20个月，所有患者并未发现严重的毒性反应。3例剂量探寻组的患者，在治疗后续观察的6周时间内，出现了与剂量相关的毒性反应，其中1例患者出现短暂性心肌缺血，2例患者仅能接受阿西替尼预期75%的治疗剂量。34例(65%)患者出现3级及以上不良反应，主要包括高血压[n=12(23%)]、腹泻[n=5(10%)]、疲乏[n=5(10%)]、丙氨酸转氨酶水平升高[n=4(8%)]。与免疫治疗最相关的不良反应包括：腹泻[n=15(29%)]、丙氨酸转氨酶水平升高[n=9(17%)]、天冬氨酸转氨酶水平升高[n=7(13%)]、甲状腺功能减低症[n=7(13%)]以及疲乏[n=6(12%)]，28例(54%)患者出现了与治疗相关的严重不良事件。

点评:作为常规二线使用的分子靶向药物阿西替尼，联合新型免疫制剂PD-1单抗pembrolizumab，对那些未曾接受全身治疗的晚期肾细胞癌患者而言，具有惊人的抗肿瘤治疗效果，并无严重不良反应发生。这种联合治疗模式的疗效，超出了单独使用阿西替尼或者单独使用PD-1单抗的疗效。但是，这种联合治疗方式的疗效是否比序贯性使用VEGFR抑制剂，随后使用PD-1单抗；或者序贯性使用PD-1单抗，随后使用VEGFR抑制剂更加有效，仍需进一步临床试验探索。