NEJM:阿比特龙联合强的松用于转移性去势敏感型前列腺癌患者的治疗

朱国栋 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科,陕西西安 710061)

转移性去势敏感型前列腺癌占美国新发前列腺癌患者的3%，对这类患者的常规治疗方案为雄激素阻断治疗，即包括双侧睾丸切除或黄体激素释放激素类似物、联合或不联用第一代雄激素受体阻断剂，这种治疗方案早已成为这类前列腺癌患者的标准治疗方案。但研究发现，虽然绝大多数患者对雄激素阻断疗法初期均非常有效，但许多患者平均在1年后都进展为转移性去势抵抗型前列腺癌。究其原因，可能与雄激素受体信号通路再激活有关，包括肾上腺分泌的雄激素、肿瘤内分泌的雄激素、雄激素受体的构型改变、甾醇类激素相关信号通路的效应等。

醋酸阿比特龙，可抑制合成雄激素的关键酶细胞色素P-450c17，用于转移性去势抵抗型前列腺癌的治疗。前期研究证实，无论前列腺癌患者之前是否接受过多西他赛化疗，阿比特龙与强的松联用，均可明显延长这些转移性去势抵抗型前列腺癌患者的总生存期。还有研究显示，对那些高危局限性前列腺癌患者，采取阿比特龙+强的松联合雄激素阻断的新辅助治疗，可降低肿瘤负荷，提示在那些新发转移性激素敏感型前列腺癌患者出现去势抵抗之前，抑制性腺外雄激素合成，对于控制肿瘤进展具有潜在效应。2017年7月27日新英格兰医学杂志刊文[FIZAZI K，TRAN N，FEIN L，et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic，castration-sensitive prostate cancer[J].NEJM,2017，377(4):352-360]，评价了醋酸阿比特龙加强的松，同时联合雄激素阻断治疗对于新发转移性去势敏感型前列腺癌患者的疗效。该文是一项双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验，涵盖34个国家的235家单位，包括欧洲、亚太地区、拉美以及加拿大。将1 199例前列腺癌患者随机分为阿比特龙组(雄激素阻断治疗+阿比特龙1 000 mg，1次/d+强的松5 mg，1次/日)或安慰剂组(雄激素阻断治疗+双安慰剂)。研究的两个主要观察终点为总生存期以及影像学无进展生存期。结果发现，在研究中期考评点进行分析发现，随访中位时间为30.4月，阿比特龙组患者的中位总生存时间显著长于安慰剂对照组(未达到vs.34.7月，死亡风险比=0.62，95%CI=0.51～0.76，P<0.001)。阿比特龙组患者的中位影像学无进展生存期为33.0月，安慰剂组患者的中位影像学无进展生存期为14.8月(疾病进展或死亡风险比=0.47；95%CI=0.39～0.55，P<0.001)。其他显著优良的次要观察终点也见于阿比特龙组，包括疼痛进展时间、前列腺癌后续治疗启动时间、化疗启动时间、前列腺特异性抗原进展时间(上述指标的P值均<0.001)，下一次症状性骨相关事件发生时间(P=0.009)。上述结果被独立数据分析及安全监管委员会一致建议推荐揭盲该临床试验结果，并让安慰剂患者同时接受阿比特龙治疗。但研究发现，3级高血压以及低血钾的发生率在阿比特龙组明显较高。研究认为，醋酸阿比特龙+强的松联合雄激素阻断治疗可显著提升新发转移性去势敏感型前列腺癌患者的总生存期及影像无进展生存期(杨森研究及发展委员会资助，ClinicalTrials.gov编号：NCT01715285)。

点评：转移性去势敏感型前列腺癌患者长期以来一直采取传统的雄激素阻断治疗方案，虽然绝大多数患者在治疗初期都非常有效，但很多患者会很快进展为转移性去势抵抗型前列腺癌。本文报道了将雄激素阻断疗法联合阿比特龙及强的松用于转移性去势敏感型前列腺癌患者的多中心、前瞻性、双盲、随机对照的III期临床试验。结果证实，阿比特龙组患者影像学无进展生存期以及总生存期均显著长于安慰剂对照组；患者的疼痛进展时间、前列腺癌后续治疗启动时间、化疗启动时间、前列腺特异性抗原进展时间均明显优于安慰剂对照组。因此，本文提示对那些新发转移性去势敏感型前列腺癌患者建议在采取传统雄激素阻断治疗的基础上，加用阿比特龙及强的松治疗，使患者获得最大程度的治疗受益。