肠易激综合征发病机制的研究进展

李子君 肖 冰

肠易激综合征（irritable bowel syndrome,IBS）是一种常见的功能性肠道疾病。其主要症状是以腹痛或者腹部不适、大便性状、排便习惯等改变为主要临床表现，伴有神经精神系统症状，如焦虑、抑郁等植物神经功能失调症状的一组肠道功能障碍性综合征[1]。其患病率呈逐年上升趋势，具有病程长，难治愈，易复发等特征，严重影响患者的生活质量。IBS发病机制尚不明确，目前尚无最佳治疗方案，因此明确IBS的病因和发病机制对IBS的治疗具有重要意义[1]。根据以往文献，IBS可能与遗传、肠道炎症反应、饮食习惯、应激、内脏敏感性、肠道动力、脑肠轴和脑肠肽等有关。本文对此进行以下全面的综述。

一、遗传因素

研究表明IBS患者存在基因易感性，部分学者认为IBS的发生与特定基因位点DNA序列的变异以及自身细胞因子、胆囊收缩素等基因的多态性密切相关[2]。具有不同程度IBS症状的IBS父母可能存在一定程度的身心紊乱，并且会影响下一代。因此推测IBS的发生与基因遗传相关[3]。

二、性别与IBS发病

IBS大约影响5%～20%人群，发病年龄有年轻化趋势，且女性发病率高于男性[4]。男女发病率之比约为1:2，女性患者主要以便秘型IBS为主，男性以腹泻型IBS为主。调查发现IBS患病年龄基本在25～50岁之间，有50.8%的女性患者月经期时症状加重[5]。由于年龄影响人体内性激素的变化，绝经期妇女的雌激素水平下降，IBS患病率也下降，因此女性IBS患病率高可能是受体内雌激素水平的影响[5]。文献报道男性IBS患者回、结肠所取黏膜组织中睾酮激素受体表达率高于健康对照组，女性IBS患者同部位黏膜组织中雌二醇受体表达率高于健康对照组，孕酮受体表达率无显著差异。这一发现既表明IBS患者体内性激素及其受体的紊乱有性别差异，又可推测外周血中性激素水平可能与肠黏膜上性激素受体表达率有一定关联[6]。

三、肠道动力因素

排便异常或大便性状异常为IBS主要症状之一，因此胃肠动力异常一直为IBS病理生理研究的重点。早期的研究多局限于远端结肠，近年来对全消化系动力的研究发现，除结肠外，IBS患者的食管、胃、小肠甚至胆囊等在一定程度上也存在动力学异常。Vander Voort等通过胃电图检查餐后IBS患者胃排空情况，发现IBS患者餐后胃排空延迟，这在便秘型IBS患者中有为显著，且发现大部分患者有胃轻瘫，因此，建立了功能性肠病和IBS的胃电图诊断依据[7]。几乎所有相关的研究都认为，在以腹泻为主的IBS（diarrhea predominant IBS,D-IBS）患者中小肠内容物转运速度加快，而以便秘为主的 IBS（constipation predominant IBS,C-IBS）患者小肠转运速度减慢。对于引起胃肠动力异常的原因也是多种因素相互作用的结果。就神经系统而言，涉及到中枢神经、脑-肠轴、肠神经系统功能的紊乱，也许还有自主神经系统的参与。炎症、多种炎症介质通过多种机制影响到胃肠动力，包括感染后的胃肠道功能紊乱；还有现在引起重视的神经内分泌系统等多种因素参与了IBS患者胃肠道动力异常的发生[7]。

四、内脏敏感性因素

目前的研究认为，IBS的主要病理生理学机制是内脏敏感性异常，其发生涉及脑肠轴、肠道局部等多个层面。内脏高敏感性是指各种刺激导致内脏组织的反应性、敏感性增强，包括内脏痛觉异常、痛觉过敏、结直肠球囊扩张时压力阈值下降等[8]。

内脏的感觉可以通过肠神经系统传递至中枢神经系统（CNS）。IBS患者同时存在中枢和外周的敏感性增高。其机制可能为：①内脏初级传入神经纤维致敏；②脊髓背角神经元的兴奋性增加；③中枢对感觉的调节改变。这些研究结果可以为内脏高敏感的IBS患者提供新的治疗靶点[8]。微生态制剂可以降低IBS大鼠内脏高敏感性，可能与其抑制结肠黏膜肥大细胞脱颗粒，结肠组织和血液组胺、5-HT水平低，下调结肠黏膜组织TLR2基因表达水平有关[9]。

赵菊辉等[10]通过IBS患者直肠蛋白酶激活受体2（PAR2）的表达情况，同时观察外源性的PAR2对内脏敏感性的影响，了解PAR2在IBS患者内脏敏感性中的作用。结果发现PAR2在直肠黏膜中高度表达，肠道PAR2活化后大鼠内脏敏感性明显增加。

目前普遍认为IBS-D患者的肠道敏感性增高，IBS-C患者的肠道敏感性降低，但IBS-D和IBS-C内脏高敏感性是否不同尚有争议。一项关于IBS-D患者肠道和躯体高敏感性的研究表明，通过恒压感受器渐至极限法进行判断，IBS-D患者组初始感觉、初始排便、排便窘迫、最大耐受4个感觉阈值均低于健康对照组[11]。

五、炎症因素

1994年在一位英国护士家里发现沙门氏菌感染后引起的一种肠道疾病，此后临床上提出一个新的名词即感染后肠易激综合征（post-infection IBS,PI-IBS）。 Halpin SJ等[12]认为在急性感染后有1/7患者出现IBS症状并且持续至少8年，其主要表现为腹泻、肠道蠕动次数增加和腹部疼痛。

患有炎症性肠疾病（inflammatorybowel disease,IBD）的患者中有25%～46%患有IBS，IBS患者也更容易患IBD，说明IBS患者可能存在着肠道低度炎症，其主要表现为结肠黏膜炎性细胞包括上皮内淋巴细胞（IELs）、肠嗜铬细胞、自然杀伤细胞、CD3活性细胞以及肥大细胞等多种内分泌细胞和免疫细胞的增多和活化。另外，IBS患者存在促炎和抑炎细胞因子的失衡。在调节肠道炎症时白介素-1β起着关键的作用，当发生炎症时肠黏膜中白介素-1β的表达持续升高，其表达水平和组织炎症活动程度一致[13]。Scully等[13]研究发现IBS患者血浆IL-6和IL-8升高，TNFα与IL-1β的表达水平也增高。

据报道，PI-IBS发病的致病原主要是弯曲杆菌属、埃希氏菌属和沙门菌属，它们都能产生细胞致死肿胀毒素（CDT），该毒素引起G2/M期停滞，导致细胞死亡。研究表明弯曲杆菌属急性感染后大鼠的十二指肠、空肠和回肠的肠黏膜形态都发生了变化，并且产生CDT，最终引起肠道局部炎症[14]。

王利华等［15］对患病前无肠功能紊乱的295例痢疾/肠炎患者及243例未曾患过痢疾/肠炎的配偶或兄弟姐妹 （对照组）进行随访后发现患过痢疾/肠炎者1～2年24例（占痢疾患者的10.2%）发展为IBS，而且IBS患者直－乙结肠交界处肠黏膜内IL－1β mRNA的表达明显增高。相关研究已证实肠道慢性低度炎症及分子水平上肠道免疫功能的改变能够影响肠道黏膜的分泌功能，并作用于平滑肌细胞、肠道神经纤维，引起感觉及运动功能异常，其中促炎因子和炎症抑制因子的失衡，可能起关键作用[16]。

六、肠道菌群失调

越来越多的研究显示肠道菌群失调和IBS相关[17]。Carroll等[18]对IBS患者和健康志愿者的粪便DNA的V1-V3和V6区的PCR产物进行454高通量测序发现，患者组菌群的多样性明显降低，肠杆菌显著高于对照组，而Fecalibacterium属的含量明显降低，这一研究提示IBS患者肠道中有益菌群和有害菌群比列失调。

目前已有的研究认为双歧杆菌在IBS的发生发展中起到重要的作用。Carroll等[18]采用FISH方法研究了IBS患者和健康志愿者的十二指肠及粪便样本微生物组成，发现IBS患者的双歧杆菌，特别是长双歧杆菌水平显著降低。并通过16S rRNA方法测定肠道菌群同样发现与健康志愿者相比IBS患者组肠道双歧杆菌显著减少。这表明双歧杆菌具有潜在的辅助治疗IBS疾病的作用。另外，一项Meta分析表明，相比于安慰剂组，服用乳酸杆菌能明显改善IBS的症状，并且无其他副作用。这也从侧面说明了肠道菌群失调在IBS发生中的作用。

七、饮食与IBS

调查发现，64%IBS患者存在引发症状发作的食物诱因，50%IBS患者腹痛发生在进餐后90 min内。与饮食相关的常见IBS症状有餐后上腹痛、腹胀、饱胀感或胀气以及腹泻发作等，鉴于饮食和IBS的密切关系，62%患者希望能够了解哪些食物是"忌口"的，而12%IBS患者为了缓解症状被迫采取营养不均衡的饮食。饮食因素诱发或加重IBS症状的具体机制尚未完全明确，目前提出以下3种主要途径[19]：

1.食物的促动力和促胃肠道激素分泌作用

研究发现，腹泻型IBS（IBS-D）患者进餐后皮质醇水平显著升高，餐后迷走神经兴奋性较正常对照和便秘型IBS（IBS-C）患者显著升高；IBS患者摄入水和脂肪之后，胃动素分泌较正常人降低，但胆囊收缩素分泌较正常人群显著延长；咖啡因也是改变胃肠道动力和神经内分泌的常见诱因，30%IBS患者在进食咖啡、茶或巧克力后症状加重。因此认为IBS患者进餐后胃肠动力和胃肠道激素的调控出现了异常[20]。

2.食物不耐受

对于IBS，诱发食物不耐受的生物活性物质主要包括水杨酸盐、谷氨酸单钠盐和胺类等，约0.6%IBS患者中对水杨酸盐不耐受，这些患者可能对阿司匹林、非甾体抗炎药以及含有水杨酸盐的食物（例如咖啡、茶、土豆等蔬菜及大多数水果）产生胃肠道乃至系统性的非变应性超敏反应，导致腹痛、腹泻等症状[21]。

3.食物过敏

主要指由于食物中成分或食品添加剂导致的由IgE或非IgE（主要是IgG）介导的消化系统乃至全身的变态反应，在IBS的发病和症状发作中可能起作用的是包括IgE、IgG、T淋巴细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞在内的一系列黏膜免疫因素介导的慢性、迟发性食物过敏反应，导致长期轻度炎症刺激和内脏高敏感[22]。在IBS患者人群中食物剔除试验阳性反应的比例为15%～71%，但鉴于临床试验数量有限，食物过敏在IBS中扮演的角色仍有待进一步研究[23-24]。

八、精神心理因素

在就诊的IBS患者中，50%～90%合并精神心理障碍，明显高于IBD患者，主要表现为焦虑和抑郁，还可表现为神经质、疑病和病态就医行为等[25]。焦虑、抑郁等可通过影响患者的内脏高敏感引起腹痛等症状。IBS患者肠道症状和精神心理障碍可相互影响，共同影响患者的生命质量。黄丹等[26]研究155例IBS-D患者中，74.19%合并精神心理异常，中重度焦虑抑郁占30.97%，与Cho等[27]的报道结果一致。IBS患者合并存在的精神心理异常可影响其生命质量，表现在患者总体生命质量下降和多个反映不同生命质量状况的维度得分减低。英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE）在其2008年公布的IBS诊治指南[28]中明确指出，对于难治性IBS患者给予心理干预治疗（包括药物、认知行为治疗、催眠疗法等），有助于改善患者IBS症状和生命质量。有研究发现各种生物因素和心理因素相互作用进而导致IBS的发生[29]。另外，有研究亦发心理社会因素可能为IBS独立的致病因素[29]。

总之，IBS的发病机制并非单一，是多重机制相互作用的结果。这就要求我们临床医师在诊断IBS后要注意寻找导致IBS的主要原因，努力寻求对因治疗避免盲目对症治疗。不仅要看到疾病本身，还需要关注患者目前的饮食生活习惯及心理状态，对其进行指导，采取综合治疗措施。当然，IBS仍然需要进一步从分子生物学层面研究更为基础和详尽的分子机制，可能更有指导性意义。

[1]Bixquert M.Treatment of irritable bowel syndrome with probiotics:growing evidence[J].Indian J Med Res,2013,138(2):175-177.

[2]罗小雨,钟良.肠易激综合征发病机制的研究进展[J].国际消化病杂志,2010,30(6):321-343.

[3]Ljotsson B,Andersson E,Lindfors P,et al.Prediction of symptomatic improvement after exposure-based treatment for irritable bowel syndrome[J].BMC Gastroenterology,2013,13(1):160.

[4]汤玉蓉,王国品.性别差异与中国人群肠易激综合征发病相关性的Meta分析[J].中国临床研究,2011,24(6):462-463.

[5]罗丹妮,赵妍,陈颖,等.肠易激综合征与性别相关性激素水平及免疫调节因素的关系[J].世界华人消化杂志,2017,25(6):504-508.

[6]Mulak A,Taché Y,Larauche M.Sex hormones in the modulation of irritable bowel syndrome[J].World J Gastroenterol,2014,20(10):2433-2448.

[7]吴淑娟,潘建春.肠易激综合征发病机制研究进展[J].温州医科大学学报,2015,45(5):387-391.

[8]陈寒昱,孙志广.肠易激综合征发病机制研究进展[J].东南大学学报(医学版),2012,31(2):243-245.

[9]张芳芹.肠易激综合征发病机制研究进展[D].南京大学，2012.

[10]赵菊辉,董蕾,王宗艳.蛋白酶激活受体2在肠易激综合征患者内脏敏感性中的作用[J].西安交通大学学报(医学版),2017,38(1):71-75.

[11]李海龙,任维,李彦敏,等.肠易激综合征相关致病因素及发病机制研究进展[J].医学与哲学,2017,38(4):73-76.

[12]Halpin SJ,Ford AC.Prevalence of symptoms meeting criteria for irritable bowmel syndrome in flammatory bowel disease systematic review and metaanalysis[J].Am J Gastroenterol,2012,107(10):1474-1482.

[13]Scully P,McKernan DP,Keohane J,et al.Plasma cytokine profiles in females with irritable bowel syndrome and extraintestinal comorbidity[J].Am J Gastroenterol,2010,105(10):2235-43.

[14] Feng B,La JH,Schwartz ES,et al.Long-term sensitizationof mechanosensitive and insensitive afferents in mice withpersistent colorectal hypersensitivity[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2012,302(7):676-683.

[15]王利华,方秀才,潘国宗.肠道感染与肠易激综合征[J].中华内科杂志,2002,41(2):90-93.

[16]代文洁,张慧,王曦宇,等.感染后与非感染后肠易激综合征的多维特点[J].医学与哲学(临床决策论坛版),2010,31(1):38-39.

[17]王影,李贞贞,李先峰,等.肠道菌群与肠易激综合征的研究进展[J].中华消化内科杂志,2016,28(1):117-120.

[18]Carroll IM,Ringel-Kulka T,Siddle JP,et al.Alterations in composition and diversity of the intestinal microbiota in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome[J].Neurogastroenterol Motil,2012,24(6):521-530.

[19]Liu J,Hou X.A review of the irritable bowel syndrome investigation on epidemiology,pathogenesis and pathophysiology in China[J].J Gastroenterol Hepatol,2011,26(3):88-93.

[20]Gibson PR.Food intolerance in functional bowel disorders[J].J Gastroenterol Hepatol,2011,26(3):128-131.

[21]Elsenbruch S,Orr WC.Diarrhea-and constipationpredominant IBS patients differ in postprandial autonomic and cortisol responses[J].Am J Gastroenterol,2001,96(2):460-466.

[22]Locke GR,Zinsmeister AR,Talley NJ,et al.Risk factors for irritable bowel syndrome:role of analgesics and food sensitivities[J].Am J Gastroenterol,2000,95(1):157-165.

[23]Niec AM,Frankum B,Talley NJ.Are adverse food reactions linked to irritable bowel syndrome?[J].Am J Gastroenterol,2008,93(5):2184-2190.

[24]National Collaborating Centre for Nursing and Supportive Care(UK).Irritable Bowel Syndrome in Adults:Diagnosis and Management of Irritable Bowel Syndrome in Primary Care[J].London:Royal College of Nursing(UK),2008,38(2):1533-1534.

[25]Zhu L,Huang D,Shi L,et al.Intestinal symptoms and psychological factors jointly affect quality of life of patientswith irritable bowel syndrome with diarrhea[J].Health Quality Life Outcomes,2015,13(1):1-8.

[26]黄丹,梁列新,方秀才.精神心理因素对腹泻型肠易激综合征患者生命质量的影响[J].中华消化杂志,2015,35(9):599-605.

[27]Cho HS,Park JM,Lim CH,et al.Anxiety,depression and quality of life in patients with irritable bowel syndrom[J].Gut Liver,2011,5(1):29-36.

[28]National Institute for Health and Care Excellence．Irritable bowel syndrome in adults： psychological factors of irritable bowel syndrome in primary care［J］．Curr Gastroenterol,2009,11(4):265-269.

[29]Spiegel BM.The burden of IBS:looking at metrics.Curr Gastroenterol Rep,2009,11(4):265-269.