干扰素生物学作用及雾化治疗研究进展

王丹丹，史长松

[郑州大学人民医院(河南省人民医院)，河南 郑州 450000]

干扰素(interferon，INF)是机体受到适宜的刺激时产生的一种糖蛋白。它的功能不是直接杀伤病毒，而是通过诱导宿主细胞产生数种酶，干扰病毒的基因转录或病毒蛋白组分的翻译起作用。另外，干扰素还是一种重要的细胞因子，有免疫调节作用。其在临床上应用已经有二十余年，干扰素雾化治疗大部分应用在儿科领域，有大量临床研究报道其在治疗多种病毒感染性疾病方面疗效显著，且安全性较高。本文旨在总结干扰素特点、生物学作用以及临床应用现状，以期提高相关人员对干扰素的进一步认识。

1 干扰素的特点及分类

干扰素是由一族分泌蛋白质组成，其抗病毒活性是广谱的。机体在正常的情况下，干扰素的含量很低，但当机体感染病毒后，可在短时间内产生较多的干扰素，阻止病毒的扩散。干扰素有很高的生物活性，且抗病毒作用不具有特异性，也就是说一种诱导剂产生的干扰素可以抑制多种病毒的复制。另外，干扰素的理化性质比较稳定，在高温及酸碱环境内不易变性[1-2]。

干扰素依据其基因序列、染色体定位和受体特异性分为3型，即Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型干扰素。Ⅰ型干扰素的分类较多，包括IFN-α、IFN-β、IFN-δ、IFN-κ、IFN-ω、IFN-τ、IFN-ε、IFN-ξ等。其中IFN-α是目前常用的一种抗病毒药物；Ⅱ型干扰素为IFN-γ，其作用主要是免疫调节功能；Ⅲ型干扰素即IFN-λ，包括IFN-λ1、IFN-λ2及IFN-λ3。Ⅰ型干扰素主要功能是抗病毒及抗肿瘤，Ⅱ型干扰素主要功能是诱导主要组织相容性复合体(MHC)类抗原的表达和免疫调节效应，但其抗病毒作用比Ⅰ型干扰素弱[3]。Ⅲ型INF为2003年发现的一种新型干扰素[4-5]，具有广谱的抗病毒及免疫调节活性[6]。

2 干扰素的生物学作用

干扰素的生物学作用主要表现在抗病毒、抗肿瘤及免疫调节三个方面。

2.1 抗病毒作用 干扰素最主要的作用是抗病毒作用，其抗病毒活性是广谱性的，但缺乏特异性。正常情况下干扰素处于被抑制的静止状态，但病毒感染可引起干扰素的产生与释放。机体感染病毒后，可在瞬间产生较多的干扰素，随后干扰素向附近扩散，随着血液循环扩散至全身，并与周围细胞膜上的受体结合，活化细胞膜腺苷酸环化酶，促使腺苷酸环化酶增高，激活细胞内抗病毒作用机制，产生一组抗病毒物质，从而起到抗病毒作用[3]。3型干扰素均有抗病毒作用，Ⅰ型干扰素的抗病毒活性比Ⅱ型干扰素强，但对某些病毒，Ⅲ型干扰素的抑制作用强于Ⅰ型和Ⅱ型干扰素[7]，且Ⅲ型与Ⅰ型和Ⅱ型干扰素联用，可发挥相加或者协同作用[8-10]。

2.2 抗肿瘤作用 干扰素同时具有抗肿瘤的生物学作用，其抗肿瘤作用也逐步应用于临床。首先，干扰素可以抑制肿瘤的增殖，干扰素作用于肿瘤细胞膜，刺激腺苷酸环化酶，使腺苷酸环化酶增加，抑制肿瘤细胞DNA的合成及细胞分裂，起到抗肿瘤作用。其次，干扰素可以改变肿瘤细胞表面性能，诱发新的抗原，从而易被免疫监视细胞识别并加以排斥。并且，干扰素可以通过免疫调节作用，增强机体抗肿瘤免疫力[3]。

2.3 免疫调节作用 干扰素具有免疫调节作用，且可与抗病毒作用同时存在。Ⅱ型干扰素主要功能就是参与免疫调节，其诱导所生成的反式作用因子能结合于MHC基因启动子区域的顺式作用元件而调节MHC基因的转录，因而能增强抗原递呈细胞的抗原递呈能力[11]。Ⅱ型干扰素还是激活并调节单核巨噬细胞分化和功能的重要细胞因子之一。

3 干扰素雾化治疗

3.1 干扰素雾化治疗应用现状 干扰素的雾化治疗国内主要是应用重组人干扰素α-1b，其基因是我国侯云德院士由健康中国人脐血中获得，更适合中国人应用，其临床雾化治疗及研究大部分在儿科领域。有较多报道显示IFN-α-1b在儿童毛细支气管炎治疗中效果较好[12-14]。申昆玲等[15]专家共识中IFN-α-1b雾化吸入治疗毛细支气管炎推荐分级为A级，剂量为2～4 μg/(kg·次)，2次/d，疗程5～7 d。还有在小儿肺炎、疱疹性咽峡炎、小儿轮状病毒肠炎、手足口等疾病方面报道也较多，且临床疗效较好[16-19]。笔者在小儿呼吸道病毒感染性疾病方面做了一些临床研究，结果显示其有效率为82.92%[20]。另外，有报道称干扰素联合布地奈德雾化治疗毛细支气管炎疗效显著，能够改善患儿症状[21-22]。

3.2 干扰素雾化治疗优势 干扰素的剂型有很多，比如注射剂、气雾剂、喷雾剂、口含片、舌下片、滴眼剂、滴鼻剂等[23]。干扰素常规给药途径为肌肉或皮下注射，但对于儿童，尤其是婴幼儿，肌肉或皮下注射所带来的疼痛，患儿的恐惧及患儿家属的疼爱心理，使其在儿科临床上的应用受到了很大的限制。近年来，干扰素雾化吸入治疗方法在动物实验方面的研究越来越多，同时也逐步应用于临床。雾化吸入治疗方法是利用专业的雾化装置将药物溶液雾化成微小颗粒，吸入鼻咽喉部和呼吸道及肺部，使药物沉积在病灶以治疗疾病的方法，是临床上较好的物理与化学治疗相结合的方法。临床常用的雾化吸入方式有超声雾化吸入、压缩雾化吸入(包括空气压缩雾化器吸入和氧气驱动压缩雾化吸入)、蒸汽雾化吸入。雾化吸入治疗方法因其自身特点具有许多优势。首先，干扰素通过雾化装置分散成微小的雾粒，直接吸入呼吸道，作用于呼吸道上皮细胞，作用直接且迅速，减少了注射途径需经血循环到达气道的时间，起效比较快。其次，雾化吸入治疗用药剂量小，不但减轻了机体代谢的负担，也同时避免或减少全身用药，明显地减少了药物的毒副作用。另外，雾化吸入治疗避免了肌肉或皮下注射所带来的疼痛，操作简单方便。但是，需要注意的是不适当的雾化治疗也会加重呼吸道疾病，造成缺氧，甚至肺水肿。

3.3 干扰素雾化治疗的疗效及安全性 近年来许多研究报道了干扰素雾化治疗在实验室及临床上的疗效及安全性。李雅慧等[24]将小鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后分4组：生理盐水组、干扰素组、利巴韦林组、干扰素+利巴韦林组，观察肺组织病理变化、支气管肺泡灌洗液白细胞计数及分类，不仅证实单独雾化吸入干扰素α-1b治疗RSV感染效果优于雾化吸入利巴韦林，而且证实了单独雾化吸入干扰素α-1b是治疗RSV感染的有效方法。临床上的研究多是针对病毒感染性疾病，比如疱疹性咽峡炎、毛细支气管炎、病毒性肺炎、传染性单核细胞增多症、手足口病等。卢芬等[25]报道小儿病毒性上呼吸道感染采用干扰素雾化治疗，疗效显著，不良反应少，安全系数高。何雷峰等[26]报道雾化吸入重组人干扰素α-1b 治疗小儿传染性单核细胞增多症快速、有效、安全、易接受。

3.4 干扰素雾化治疗的不良反应 目前大部分临床研究报道干扰素雾化治疗不良反应不明显，安全性较高。申昆玲等[15]报道截止到2015年4月，对公开报道的410篇儿童应用IFN-α-1b的文献进行统计分析，在29 378例病例中，总不良反应发生率为12.1%，而其中雾化吸入治疗不良反应发生率更低，为3.0‰，主要是偶见低度发热，且不良反应常为一过性，一般不需对症处理，即可缓解。但是尚缺乏长期随访资料，对远期儿童生长发育是否有影响尚无大样本报道，今后仍需长期随访观察其不良反应。

4 结 语

干扰素的分类繁多，在抗病毒、抗肿瘤及免疫调节方面发挥着重要的生物学作用，且剂型也较多。除常规的肌肉或皮下注射外，近年来干扰素雾化治疗的研究越来越受到关注，雾化治疗具有作用迅速、疗效可靠、用药剂量小、全身不良反应小等优点，且其疗效及安全性也得到许多研究的证实。但干扰素的不良反应尚无长期随访观察资料，其在临床上的治疗作用及安全性需进一步研究，使其能够更好地应用于临床治疗。