七氟烷对肿瘤细胞生长、侵袭转移能力的影响及机制的研究进展

蒲劲宏，王忠慧

(云南省肿瘤医院麻醉科，云南 昆明 650100)

肿瘤病人的治疗临床上多采取手术治疗加上其他的辅助治疗，肿瘤病人手术的开展大都在七氟烷麻醉下进行，术后肿瘤复发和转移与吸入麻醉药存在一定的联系。七氟烷不同浓度对肿瘤的影响有一定差异，且对不同肿瘤细胞的作用不同，既可以促进某些肿瘤细胞的凋亡，也可以在其他肿瘤中表现出不一样甚至完全相反的作用。研究七氟烷对于肿瘤细胞的影响，有利于临床工作中指导七氟烷在各种肿瘤手术中的具体应用，本文对其研究进展进行了综述。

1 研究背景

近年来，恶性肿瘤的发病率在全球范围内总体呈升高趋势。研究显示：在全球184 个国家和地区中，中国的恶性肿瘤发病率在总体上处于中等偏上水平，约占全球恶性肿瘤发病的21.8%[1-2]。

肿瘤的发生发展是体内体外多种因素共同作用的结果，这也包括机体营养、理化因素、生活方式、疾病认识等许多环境因素的作用。环境因素还可能通过影响基因突变、增加机体耐药而引起病人放化疗、靶向治疗疗效的改变及降低[3-5]。越来越多的证据表明，环境因素对肿瘤发生、治疗、预后的作用不可小觑。因此对于肿瘤的治疗，要关注肿瘤的整体及肿瘤对病人的影响，尽可能选择对机体有利的一些临床操作，以此来降低肿瘤的复发及转移，提高病人的整体预后。

肿瘤组织切除是肿瘤治疗的重要环节。肿瘤术后生存率的影响因素除了肿瘤标志物水平、临床分期、病理分级、残余病灶大小、淋巴结转移及清除情况外，麻醉作用对肿瘤患者的预后，对肿瘤细胞的生长、复发转移已逐渐成为了研究的热点之一[6]。当前关于肿瘤的治疗以手术为主，化疗及区域性介入化疗为辅，结合放疗、基因、免疫、生物、中药治疗等多程式的治疗方案。其中临床上外科手术加辅助放化疗已成为恶性肿瘤医治的准则模式。但术后功能恢复差、致残率高，且部分患者对放化疗不敏感。可见，虽然手术、放疗、生物免疫治疗取得了一定疗效，但难以取得满意效果，因此寻求更佳的治疗手段显得尤为重要[7-8]。

临床工作中，吸入全身麻醉的开展主要以七氟烷为主，七氟烷麻醉具有术后苏醒快、无呼吸抑制、病人舒适度好等优点，因此，七氟烷普遍运用于小儿及老年的全身麻醉[9]。由于七氟烷具有挥发性，需要用特殊容器进行浓度的控制，病人在气管插管的情况下经过呼吸道进入体内。七氟烷具有诱导迅速、可控性高等优点而广泛用于肿瘤手术的病人。有研究证实七氟烷除麻醉作用外，还可通过减少心肌细胞、神经元或肾小管上皮细胞凋亡，对心、脑、肺、肾等重要器官的缺血再灌注损伤具有保护作用而降低宿主器官损伤[10-12]。

七氟烷术中的使用对恶性肿瘤术后的复发与转移起到促进还是抑制的作用呢？不同的肿瘤表现出不同的影响。阅读大量国内外文献，发现七氟烷可以通过降低血小板的激活抑制肺癌细胞的侵袭能力[13]。七氟烷对一些肿瘤通过抑制肿瘤细胞增殖，下调p53的表达水平，一方面诱导产生凋亡小体、损伤DNA的完整性，促进肿瘤细胞晚期凋亡；另一方面，七氟烷在一部分肿瘤中经过下调MMP-9或MDM2，妨碍VEGF的表达，遏制肿瘤细胞的生长。

2 七氟烷与肿瘤的研究现状

七氟烷对于不同的肿瘤细胞起到了不同的作用，既可以促进某些肿瘤细胞的凋亡，也可以促进一些肿瘤细胞的增殖转移。

Jaura[14]通过研究不同的麻醉方式及麻醉药物对ER阴性的乳腺癌手术患者术前术后血清中循环肿瘤细胞凋亡影响，发现给予七氟烷麻醉的患者血清中癌细胞的细胞凋亡率较其他明显升高，肿瘤转移能力明显减少，研究者认为可能与七氟烷改变血清环境、促进肿瘤细胞凋亡有关。Ecimovic 等[15]通过体外实验研究发现，七氟烷对ER阳性MCF7细胞具有促进增殖、迁移、侵袭作用，但不具有剂量依赖性。

Muller-Edenborn[16]对结肠癌的研究发现七氟烷作为挥发性麻醉药能通过减少中性粒细胞MMP-9释放和干扰CXCR2下游信号通路及上调蛋白激酶C上游信号通路途径，下调MMP-9表达，降低基底膜破坏，从而减少体外癌细胞的迁移。

在肺癌的研究中，Wei等[17]和Liang 等[18]研究发现七氟烷能停滞肺癌细胞周期在G2/M期，并诱导肺癌细胞产生凋亡小体，破坏DNA完整性，上调caspase 3、7的表达水平，诱导A549肺癌细胞凋亡，降低细胞活力。缺氧能增强细胞增殖和转移潜能，而七氟烷能通过下调HIF-1α、XIAP、Survivin、Fascin和HPA的表达和HIF-1α及其下游相关基因的调控，部分逆转p38 MAPK的活性，抑制缺氧诱导的肺癌细胞的生长和转移能力[19，18]。研究证实，七氟烷与顺铂协同抑制肺癌细胞侵袭，可能与七氟烷促进细胞凋亡和下调与肺癌侵袭转移相关蛋白(XIAP、 Survivin、 MMP-2和MMP-9等)有关[20]。

在另一项肺癌的研究中，发现肺癌病人接受手术治疗之后，往往死于肿瘤转移，肿瘤的转移常发生在术后。有证据表明手术促进了肿瘤细胞的转移。目前研究了解到，血小板的激活与肿瘤细胞增殖、转移相关。肺癌病人血小板与正常人血小板比较明显增高，血小板的活化程度与病人预后有一定的影响，活性血小板可以增强肿瘤细胞的抵抗力，使其避免免疫细胞的攻击。对照试验结果表明，七氟烷治疗的肿瘤病人血小板活化水平降低，抑制了血小板诱导的肿瘤细胞转移[13]。

在肺肿瘤手术中观察发现，患者预后与肺缺血再灌注损伤相关，炎性细胞因子IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白-1是引起肺缺血再灌注损伤的重要因素。通过酶联免疫吸附分析，七氟烷抑制了肿瘤坏死因子诱发的IL-6、IL-8和MCP-1基因表达，抑制了TNF-α诱导的p65 NF-κb转移到细胞核。研究表明七氟烷具有抗炎作用，显著抑制了血液中肿瘤坏死因子的释放[21]。

骨肉瘤是骨科患者高发的一种恶性肿瘤，病人集中于青少年，预后较差。骨肉瘤主要采取手术切除辅以放化疗及其他免疫治疗。骨肉瘤的发病同其他恶性肿瘤相似，是机体原癌基因的激活及抑癌基因突变、凋亡等一系列综合因素的结果。常见的原癌基因有c-myc、fos等，比较熟悉的抑癌基因有p53、Rb等[22]。夏鹏[23]通过Western blot 方法检测骨肉瘤MG-63 细胞中FANCD2 蛋白表达，发现FANCD2 基因表达被抑制，诱导了骨肉瘤细胞调亡，证明了p53 信号通路介导骨肉瘤细胞凋亡。另一些研究发现，p53凋亡刺激蛋白2(ASPP2)作为p53凋亡刺激蛋白家族的重要成分，与细胞生长、凋亡、损伤及细胞迁移等一批生理病理反应有着不可或缺的关系。据以往的资料显示ASPP2可以稳定β-catenin-E-cadherin 复合体，抑制β-catenin 核转位，抑制肿瘤细胞的生长、侵袭[24]。骨肉瘤细胞的凋亡与p53通路相关，进一步研究麻醉药物如七氟烷与骨肉瘤、p53通路之间的相互作用关系，对于临床上指导麻醉药品对骨肉瘤病人的应用具有重要的实际意义。在骨肉瘤病人进行麻醉时，麻醉医生可以根据骨肉瘤的分型、浸润情况，选择对病人预后更有利的麻醉药物及麻醉方式，以此提升骨肉瘤患者的术后总体生存率。郑少伟等[25]运用Q-PCR、Western blot、Transwell、co-IP、免疫荧光实验检测骨肉瘤组织和细胞中ASPP2 mRNA的表达、ASPP2蛋白表达、细胞转移能力及β-catenin和E-cadherin相互作用水平、β-catenin在细胞核中表达水平。得出ASPP2可以降低骨肉瘤细胞SAOS2的转移、侵袭，可能的作用机制就是稳定β-catenin-E-cadherin复合体，阻遏β-catenin核转位，最终导致细胞凋亡。

以上研究结果提示，七氟烷具有一定抗肿瘤作用，但与细胞种类有关，具有细胞特异性，对一部分肿瘤细胞表现为促进生长增殖的作用。对于七氟烷抗肿瘤作用机制，目前尚未完全清楚，以下机制具有抗肿瘤作用：(1)通过上调或下调凋亡相关基因和蛋白表达，诱导产生凋亡小体，损伤DNA的完整性，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞晚期凋亡；(2)通过下调与肿瘤侵袭、转移相关基因和蛋白的表达水平，阻碍和抑止与肿瘤侵袭、转移相关信号通路如MAPK信号通路、MM-9信号通路等，从而抑制肿瘤的侵袭、转移；(3)七氟烷能与其他抗肿瘤药物产生协同抗肿瘤作用。在骨肉瘤中p53表达是阳性的，与其恶性程度和抗凋亡是呈正相关的。此外，在骨肉瘤中MMP-9的表达与其浸润、侵袭及转移呈正相关[26-28]。MMP-9 和MDM2在促进肿瘤血管生成方面具有协同作用，MDM2能抑制野生型p53(wt-p53)转录活性和抗肿瘤活性，使肿瘤的发生成为可能[29-30]。

3 结语与展望

肿瘤的发病率及罹患群体在统计学上占有相当大的比重，关注肿瘤的发生发展及治疗方式，对于提高患者的生存质量具有重要的临床意义。肿瘤的发病不是单一因素造成的，是长时间、多因素综合作用引起的。不能片面地去认识，要从整体去弄清楚各种肿瘤的性质及诱发因素，尽可能减少刺激因素，增强机体抵抗肿瘤细胞破坏的能力。

随着外科学的不断发展，手术切除成为了肿瘤治疗的一种重要手段。大部分肿瘤若诊断及时，进行早期手术完整切除辅以后续治疗，病人的预后转归是很好的。而麻醉早已成为外科手术中的重要组成部分，麻醉技术及麻醉药品用于肿瘤手术的病人，是否会产生对患者有益或者有害的影响，不同的研究得出的结果存在差异。以往研究麻醉因素对肿瘤患者的影响，几乎都是从抗肿瘤免疫着手，大量研究证实了几乎所有的麻醉药物均对免疫功能有不同程度抑制作用。

围手术期麻醉药物及相关麻醉技术在肿瘤患者生存期及预后中的研究是当今肿瘤研究发展的新热门、前沿问题和关注焦点。七氟烷是一种被大量运用于临床的麻醉药物，研究发现，适宜浓度的七氟烷对机体重要脏器具有保护作用，尚具有一定的抗肿瘤作用，但有细胞特异性，对部分肿瘤细胞表现为促进增殖转移。总之，研究七氟烷对于肿瘤细胞的影响，可为今后在各类肿瘤患者的围手术期麻醉药物及麻醉方式的选择提供更好的指导。