如何优化抗菌药物在慢性肾功能不全患者治疗方案中的研究进展

郑文灿，陶铁梅，法艳梅，郭剑伟，杨玉仙，张莲卿，钱垚鑫，张烨，柴路

（云南省曲靖市第一人民医院药械部，云南 曲靖 655000）

0 引言

慢性肾功能不全是常见的一种综合征，主要是由于一系列因素致使肾脏发生慢性进行性损害，从而导致肾脏萎缩，造成代谢产物潴留、酸碱平衡及水电解质平衡紊乱，且患者由于继发性慢性肾脏疾病或者原发疾病的影响，致使肾功能发生进行性损害，进一步引发一系列症状[1]。慢性肾功能不全已成为世界性的危害人类健康的疾病之一，研究表明慢性肾功能不全患者尤其是终末期肾病患者药物蓄积及不良事件发生率显著增加近年来，而这类患者药物药代动力学的改变是引起药效学变化及不良反应频发的主要原因之一[2]。慢性肾功能不全医院感染受多种因素影响，故临床上需早期预防和治疗医院感染，优化抗感染治疗方案，对改善患者预后具有重要意义。

1 慢性肾功能不全对抗菌药物PK/PD的影响

1.1 慢性肾功能不全时患者病理生理改变

慢性肾功能不全时含氮代谢产物和其他毒性物质排出障碍，在体内蓄积，造成水、电解质和酸碱平衡紊乱，引起多脏器和系统病变：可刺激胃肠道引起炎症，甚至溃疡和出血；可导致水钠潴留、肾缺血、肾素分泌增加而诱发的心力衰竭和肺水肿；导致促红素生成不足、其体内代谢产物抑制骨髓造血功能可引起贫血和出血等。

1.2 慢性肾功能不全对抗菌药物PK的影响

临床可表现为药物或其代谢产物经肾脏排泄减少，半衰期延长，全身暴露量增加，导致血药浓度升高。肾功能不全时药物由肾小管重吸收速率及吸收程度均降低，且因水肿、血浆白蛋白降低，药物与蛋白的结合量减少，药物游离部分增多，影响血药浓度[3]。肾功能不全尤其是终末期肾病不仅直接减少药物的排泄，还能影响药物吸收、药物转运及药物代谢，从而影响药物的非肾消除。肾功能不全可直接抑制药物代谢酶（如细胞色素CYP450、乙酰转移酶等）及转运体的活性并减少酶及转运体在胃肠道、肝脏等多个器官的mRNA及蛋白的表达[4-9]。

2 优化给药方案需考虑的因素与策略

2.1 慢性肾功能不全时抗菌药物选择原则

肾功能不全时，需根据以下因素调整抗菌药物的剂量[10]：肾功能减退程度；抗菌药物对肾毒性的大小；药物的体内的PK特点；抗菌药物经血液透析或腹膜透析后可清除的程度。主要经肾脏排泄的药物，其半衰期可因肾功能减退而延长，因此，半衰期可作为调整用药的重要依据。但同一药物在不同患者的血浆中，其半衰期差异较大，如有条件应进行血药浓度监测，并进行个体化给药。

2.2 慢性肾功能不全时抗菌药物剂量调整原则

主要经肝胆系统代谢或排泄的抗菌药物正常应用或剂量略减：如大环内酯类、青霉素类和头孢菌素类的部分品种（氨苄西林和头孢哌酮）、多数抗真菌药物、抗分枝杆菌的多数品种及利奈唑胺等。主要经肾脏排泄，药物本身并无肾毒性或仅有轻度肾毒性的抗菌药物选用时剂量需适当减少，且需按照肾功能减退程度调整给药方案：如青霉素类、头孢菌素、碳青霉烯类的多数品种、左氧氟沙星及磺胺甲恶唑等。药物本身或其代谢产物主要经肾脏排出且有较大毒性时应避免应用，确有指征使用时，需在监测血药浓度的情况下减量应用：包括氨基糖苷类、多黏菌素类及糖肽类等[10]。

2.3 依据肌酐清除率与抗菌药物PK/PD特点优化给药方案

由于不同病理生理状态下肌酐清除率的差异，因此需进行给药剂量的调整。肾功能不全时抗菌药物给药方案推荐[11-13]：对于半衰期短的药物和时间依赖性抗菌药物如β-内酰胺类，在保证给药间隔不变情况下，需依据肌酐清除率调整单次剂量。对于半衰期较长的药物及浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类在保证单次给药剂量不变情况下，需延长给药间隔时间。对于万古霉素、替考拉宁等可通过减少单次剂量和延长给药间隔相结合对于终末期肾病接受规律肾脏替代治疗的患者，应根据肌酐清除率及各种血液透析参数等调整给药方案。

3 小结

在慢性肾功能不全合并感染的抗感染治疗中，首先考虑患者的病理生理改变；其次再结合抗菌药物的PK/PD特点与患者肾功能变化调整用药方案，以提高临床治疗效果，促进抗菌药物的合理应用。