盆腔淋巴结清扫在前列腺癌治疗中的角色

张凯　朱刚

前列腺癌手术治疗之根治性前列腺切除术(radical prostatectomy, RP)及盆腔淋巴结清扫术(pelvic lymph node dissection, PLND)在治疗中的作用一直备受争议。争议的焦点主要集中在：如何更有效地发现盆腔淋巴结转移？淋巴结阳性前列腺癌患者是否继续进行RP？哪些患者应接受PLND？淋巴结清扫的范围？PLND是局部清扫还是扩大清扫更好？PLND的治疗作用和并发症？淋巴结阳性患者的系统治疗如何进行等。

泌尿外科医生一直在寻找特异性和敏感性更高的方法来代替目前常规用来评估盆腔淋巴结转移状况的MRI或CT检查。Steuber等[1]报道了20例高危前列腺癌患者，有20%的淋巴结转移阳性风险，术前行18F-氟乙基胆碱PET/CT检查，并与术后淋巴清扫结果相比较，结果显示PET/CT的假阳性率为45%，认为其不能在淋巴分期中起有价值的作用。Nguyen等[2]报道了使用吲哚菁绿作为荧光显示剂术中探测盆腔淋巴结的新技术，研究中42例中、高危前列腺癌患者接受了RP+扩大PLDN (extended PLDN， ePLDN)，结果发现该技术的敏感性只有55%，不足以完全替代细致的ePLDN。前列腺特异膜抗原(Ⅱ型膜蛋白)(prostate-specific membrane antigen, PSMA)几乎在所有的前列腺癌细胞中均有表达，在分化差、转移和激素抵抗性癌细胞中高表达[3]。van Leeuwen等[4]对30例前列腺癌患者进行了前瞻性研究，发现37%的患者有淋巴结侵犯，68Ga-PSMA-PET/CT的敏感性为64%，特异性为95%，阳性预测值为88%，阴性预测值为82%。之后的其他研究也得出了类似结果。到目前为止68Ga-PSMA-PET/CT被认为是探测前列腺癌盆腔淋巴结转移状况以及骨转移最敏感和最特异的方法。

10年前，我们在实施RP治疗前列腺癌时，通常先进行闭孔周围淋巴结切除，然后等待冷冻病理结果。如果冷冻病理发现有淋巴结转移，随即停止该手术。但Engel等[5]的研究发现，有盆腔淋巴结转移的前列腺癌患者，接受RP与未接受RP的5年总体生存率(overall survival，OS)分别为84%和60%，10年OS分别为64%和 20%。基于这些证据，欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology， EAU)指南特别提出不建议进行PLND的冷冻病理活检，而是直接进行RP[6]。

2017 EAU指南认为低危前列腺癌发生淋巴结转移的风险仅有1%～5%，中危前列腺癌发生淋巴结转移的风险为20%～25%，高危前列腺癌发生淋巴结转移的风险为15%～40%。指南建议，如果淋巴结转移风险危险度超过5%，建议进行PLND。鉴于局部PLND只有临床分期作用，建议如果进行PLND，就采取ePLND[6-7]。

前列腺癌的淋巴结侵犯范围主要沿闭孔神经、髂外血管、髂内血管、髂总血管、骶前和腹主动脉周围。目前认可的盆腔淋巴结清扫范围如下：局部PLND包括闭孔神经周围的淋巴结和脂肪组织；标准PLND包括闭孔神经和髂外血管的淋巴结和脂肪组织；ePLND包括闭孔神经、髂外血管和髂内血管周围的淋巴结和脂肪组织；超扩大PLND包括闭孔神经、髂外血管、髂内血管、髂总血管周围和骶前的淋巴结和脂肪组织。ePLND可以将75%有潜在转移风险的淋巴结清除[8]。增加骶前区域清扫的ePLDN，97%的淋巴结可被清除，并使88%有转移的淋巴结清除[9]。

早在2007年，Heidenreich等[10]的研究就发现，ePLND可以获得更多的淋巴结从而取得准确的分期，ePLND 可获得淋巴结21～28枚，而局部PLND为 10～11枚。而且切除淋巴结越多发现淋巴结阳性率越高(12% vs 26%)。ePLND显著降低了前列腺癌的肿瘤特异性死亡(cancer-specific mortality，CSM)(N+降低23%，N0降低15%)。Abdollah等[11]对315例N1前列腺癌接受RP+ePLND的研究发现，切除淋巴结数量与10年无CSM存活的关系分别为8∶74.7%、 17∶85.9%、 26∶92.4%、 36∶96%、45∶98%。清除的淋巴结数量与无CSM存活有显著相关性。切除14枚及以上淋巴结会对无CSM存活带来显著差异。Gandaglia 等[12]报道了欧洲3个中心94例局部晚期(>T3)前列腺癌患者接受机器人辅助RP+ePLND的治疗情况。3年随访显示，无生化复发(biochemical recurrence，BCR)和无临床复发生存率分别为63.3%和95.8%。Harbin等[13]基于84项研究的系统回顾分析显示，高危患者在RP和ePLDN中获益最大。与影像学技术相比，综合临床数据的列线图对患者的选择帮助最大。Al-Amiri等[14]比较了高危前列腺癌接受局限性PLDN与ePLND的效果, ePLND显著改善无PSA进展存活、PSA进展、转移和总体死亡状况。我院诊治的1例寡转移前列腺癌患者，接受内分泌治疗2年后随访，未探测到盆腔淋巴结肿大影像。进行减瘤性机器人辅助RP同时行ePLND，术后病理报告依然有盆腔淋巴结转移。术后随诊超过28个月，PSA小于0.003 ng/ml。这个治疗结果的取得与ePLND能够清除影像学无法看到的转移性淋巴结不无相关。以上这些基于真实临床实践的研究提示，ePLND可以显著改善淋巴结的临床分期、癌特异性存活、无BCR存活、无临床复发存活、转移发生和总体死亡状况。另外机器人辅助腹腔镜手术对ePLND的顺利实施提供了帮助。

但是，这方面也存在不同的观点。来自2017美国临床肿瘤学会会议的一份摘要显示，2012年5月至2016年8月，在巴西进行了针对中、高危前列腺癌的局限性PLND与ePLND的Ⅲ期随机对照(1∶1，145∶146例)。入组患者切除淋巴结数分别为: ePLND∶局限性PLND,17 (19.8) ∶3 (4.1)。随访35.2个月，发现ePLND未显著改善BCR、接受放疗、雄激素剥夺治疗(androgen-deprivation therapy, ADT)、骨转移或死亡状况，ePLND显著增加手术时间、估计出血量、住院时间和术后并发症。ePLND可以提高临床分期准确性，但增加并发症，短期随访无肿瘤学获益[15]。

我们认为，尽管这是一个高级别循证医学的研究，但不能仅凭一个研究来否定以前所有研究。毕竟来自真实临床实践的研究也很有说服力。这个研究的结果一方面还需要继续随访，另一方面还需要更多其他的前瞻性、随机对照、多中心研究进一步确认。

当然，ePLND手术及围手术期并发症发生的风险随着手术范围的扩大也较局限性PLND显著增加。可能的并发症包括切口感染、脓毒血症、淋巴囊肿、二次手术、深静脉血栓、术后出血、下肢水肿、盆腔脓肿、输尿管损伤、肺栓塞及直肠损伤等[16]。

为了减少不必要的ePLND和相应的并发症，Gandaglia等[17]开发并建立了新的综合临床数据的前列腺癌盆腔淋巴结转移预测列线图，建议根据这个列线图预测前列腺癌患者淋巴结转移风险，<7%时，应避免对患者实施ePLND，这样将使70%的患者避免ePLND手术，而只会漏诊1.5%的淋巴结阳性的患者。

ePLND术后诊断为前列腺癌伴盆腔淋巴结转移者，依据Messing等[18]对98例病例的随机对照研究结果，经典的治疗方式是进行早期ADT治疗。使用延迟ADT的患者10年肿瘤特异性生存率(cancer-specific survival,CSS)为59%，而即刻ADT者为87%。而且大量盆腔淋巴结转移患者获益最多。Da Pozzo等[19]基于250例患者的研究显示，在ADT基础上辅助放疗可以继续提高CSS。单用ADT的患者10年CSS为53%，而ADT+辅助放疗者为80%。因而，应向盆腔淋巴结转移的前列腺癌患者建议ADT+辅助放疗的多学科联合治疗。

现阶段外科治疗前列腺癌的适应证更多倾向于中、高危患者。PSMA为基础的PET/CT或PET/MRI可以对盆腔淋巴结转移状况进行良好的评估。如果基于前列腺癌盆腔淋巴结转移预测列线图评估患者发生盆腔淋巴结转移的风险超过7%，就应该进行ePLND。机器人辅助ePLND更具临床实用性和安全性。如果术后证实为盆腔淋巴结转移，ADT+辅助放疗的多学科联合治疗可以取得更好的治疗效果。

[1]Steuber T, Schlomm T, Heinzer H, et al. [F(18)]-fluoroethylcholine combined in-line PET-CT scan for detection of lymph-node metastasis in high risk prostate cancer patients prior to radical prostatectomy: Preliminary results from a prospective histology-based study[J]. Eur J Cancer,2010,46(2):449-455.

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