高静息心率与动脉粥样硬化的研究进展

汤宝鹏， 成 龙， 商鲁翔

(新疆医科大学第一附属医院心脏起搏电生理科， 乌鲁木齐 830054)

静息心率(resting heart rete，RHR)是指人在安静状态下的心率，即清醒、不活动的状态下每分钟的心跳次数。RHR是反映全身自主神经系统平衡状态的简单指标，传统认为健康成年人的正常窦性心率为60～100 次/分[1]。近年来多项研究表明，高RHR会导致心血管事件的发生和全因死亡率增加[2-4]，更有学者建议将RHR作为一级预防中人群危险因素分层的一个重要指标[5]。与此相对应，研究发现心率的降低可使充血性心力衰竭、心肌梗死、房颤、肥胖及胰岛素抵抗的患者获益[6]。动脉粥样硬化既是常见的心脑血管疾病，又是多种心血管疾病发病的重要病理生理过程。尽管近年来临床上探讨高RHR与动脉粥样硬化之间相关性的研究较多，但大多集中于单部位动脉，同时临床医生对RHR的重视程度也不足，笔者现将高RHR和全身动脉粥样硬化的流行病学及机制研究进展做一综述。

1 高RHR与动脉粥样硬化的流行病学研究

1.1高RHR与颈动脉粥样硬化由于颈动脉位置表浅、容易测量且血管较为粗大，其内膜中层厚度(Carotid intima-media thickness，IMT)可作为观察及评价全身大中型动脉粥样硬化的一个良好的替代指标。其常用测定方法为超声检查，是非侵入性，操作简便易行且重复性好。当各项因素导致颈动脉的血管壁出现机械性损伤，血液中的低密度脂蛋白、巨噬细胞等有形成分汇聚，就会导致IMT的增长，持续进展会在内皮下形成动脉粥样硬化斑块。国内外研究一般将IMT<1.0 mm定义为厚度正常，IMT≥1.0且<1.5 mm定义为增厚，IMT≥1.5 mm定义为斑块形成[7]。

Wang 等[8]研究发现，国内中老年人群中RHR四分位数与颈动脉粥样硬化之间呈正相关关系。与低RHR调查对象(RHR<67 bmp)相比，高RHR调查对象(RHR>81 bpm)罹患IMT升高的风险为其的2.82倍(95%置信区间：1.92～4.13)，罹患颈动脉斑块的风险为2.00(95%CI：1.36～2.92)；RHR每增加10 bpm，IMT升高的风险为1.47(95%CI：1.29～1.68)，颈动脉斑块的风险为1.40(95%CI：1.23～1.60)，且独立于传统的心血管危险因素[8]。黄宇玲等[9]纳入5 280名中老年的队列研究发现，RHR与颈动脉斑块检出率的关系呈J形曲线，RHR为60～70 bpm的调查对象的颈动脉斑块检出率最低(39.7%)，而RHR≥90 bpm的调查对象的颈动脉斑块检出率最高(55.7%)，RHR≥90 bpm组发生颈动脉斑块的风险是60～70 bpm组的1.67倍(95%CI：1.20～2.31)。对于患病人群，国内黄雨晴等[10]、高华等[11]及徐永等[12]分别于原发性高血压患者、代谢综合征患者和慢性肾脏疾病患者中也得到相似结论。

此外，黄宇玲等[13]调查发现，以80 bpm为界点，低 RHR 组不稳定颈动脉斑块检出率为25.4%，而高RHR组不稳定斑块的检出率为33.2%。在调整其他危险因素后，高RHR组发生不稳定斑块风险为低RHR组的1.29倍(95%CI：1.039～1.602)。说明高RHR不仅能促进动脉粥样硬化的发生及发展，同时也能增加不稳定的动脉粥样硬化斑块发生破裂、形成血栓的风险。

1.2高RHR与冠状动脉粥样硬化既往已有多项研究显示高RHR与冠状动脉粥样硬化甚至冠心病的相关性。阮园等[14]纳入146例2型糖尿病合并代谢综合征患者的小样本研究发现，将调查对象根据RHR进行四分位法分组，并对所有调查对象行冠脉造影检查，采用 Gensini评分系统对调查对象冠状动脉血管的狭窄程度进行定量分析，结果显示代谢综合征患者RHR与冠状动脉病变程度呈正相关。Zhang 等[15]根据RHR四分位数将312名稳定性心绞痛患者分为4组：Q1(<65 bpm)、Q2(65～69 bpm)、Q3(70～79 bpm)和Q4(≥80 bpm)，结果显示Q4患者的SYNTAX评分显著高于其他3组患者，多因素logistic回归分析表明， RHR 每增加10 bpm与SYNTAX评分显著相关(OR=1.62，95%CI：1.27～2.06)。而Gensini评分、SYNTAX评分为常用的判断冠状动脉粥样硬化、管腔狭窄程度的评分体系，为临床合适治疗策略的选择提供依据。

近期的几项研究结果显示，高RHR不仅与冠状动脉粥样硬化高度相关，也会加重冠状动脉钙化程度[16-17]。Rubin等[16]纳入了6 004名调查对象的前瞻性社区队列研究显示，在基线3 079名未检测到冠状动脉钙化(coronary artery calcium，CAC)的个体中，随访结束时有20%(n=620)发生CAC。校正其他心血管疾病危险因素后，基线RHR>80 bpm的受试者发生CAC的风险是RHR<60 bpm受试者的1.65倍(95%CI：1.02～2.66)，且具有更高的CAC评分进展。而一项在亚洲进行的、共有26 018名受试者参与的大样本横断面调查研究显示，高RHR与高CAC评分呈正相关，RHR每增加10 bpm与CAC评分高于100(OR=1.13，95%CI：1.08～1.18)或400(OR=1.22，95%CI：1.13～1.31)的可能性更高有关[17]。

1.3高RHR与主动脉粥样硬化RHR与动脉粥样硬化的研究主要集中于颈动脉(外周动脉)和冠状动脉，与主动脉(中央动脉)粥样硬化的研究较少。Whelton 等[18]研究发现，随着RHR的升高，健康受试者心脏 MRI 显示的主动脉扩张性降低，但这一相关性弱于颈动脉。而2008年进行的中国成人高血压调查研究显示，RHR 与最大肾下主动脉直径呈负相关，表明高 RHR 会导致主动脉僵硬度增加[19]。

2 高RHR导致动脉粥样硬化发生的机制

动脉粥样硬化发生的机制至今仍未阐明，科学界也存在脂质反应学说、炎症反应学说、剪切力学说、氧化应激学说、损伤反应学说等等。目前认为高RHR导致动脉粥样硬化的机制主要有下列几点。

2.1高RHR增加传统动脉粥样硬化危险因素波兰的一项调查研究显示，高 RHR 与体质指数、高血压、高血糖、高胆固醇血症等传统动脉粥样硬化危险因素的发生密切相关[20]。国内有研究也发现随RHR的增高，收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯水平增高，这些危险因素均会导致动脉斑块的检出率升高[10,13]。

2.2高RHR增加炎症反应炎症反应贯穿于动脉粥样硬化的全过程，从起始到病变进展，甚至于斑块破裂和血栓形成。研究表明，在未患有已知心血管疾病的健康人群中，RHR增加会导致多种炎性细胞因子(高敏C反应蛋白、纤维蛋白原、白细胞介素6)的分泌增加，表明高 RHR 的一般人群已处于亚临床炎症状态[21]。该研究认为自主神经系统失衡是高 RHR 诱导炎性因子分泌的主要来源[21]。

2.3高RHR影响动脉血流动力学动脉长期暴露于搏动性血流的作用下，搏动性血流可产生平行于血管长轴的剪切力，而内皮细胞作为血管与血流的界面，直接与血流接触，是剪切力作用的主要靶细胞[22]。Dominguez-Rodriguez 等[23]研究发现高 RHR可增强动脉血流的搏动，血流对动脉管壁的冲击增强即张力幅度、频率增加，继而产生沿剪切力方向的振荡，会使正常血流速度和方向发生改变，从而诱发和加重动脉粥样硬化。同时高 RHR 会打破胶原纤维、弹性纤维之间的动态平衡，并促进血管平滑肌增生并从中膜向内膜转移，从而使动脉管壁不平整，同时增加金属蛋白酶的分泌，它可降解细胞外基质，削弱斑块纤维帽，最终导致冠脉管壁僵硬[10,24]。

2.4高RHR损害血管内皮高RHR 者的交感神经张力较高，导致去甲肾上腺等神经内分泌因子的分泌增加，使其血浆浓度升高，而某些高浓度的神经内分泌因子对内皮功能和血管结构有一定的毒性作用；同时新陈代谢加速、血压升高，使外周血管阻力增加，严重时血管内皮易发生破裂，造成脂质等血液有形成分渗入血管壁，从而引起并加速动脉粥样硬化的发生、发展[10]。高 RHR也会诱导血管内皮释放自由基等各种有害的血管活性物质，导致内皮功能受损和通透性增加，加快动脉粥样硬化的发生[25]。

3 降低RHR治疗动脉粥样硬化

目前临床上应用的降低心率的药物主要包括β受体阻滞剂(如倍他乐克)、钙拮抗剂(如维拉帕米)和If通道抑制剂(如伊伐布雷定)。目前已有多项基础及临床研究证实应用此类药物可改善动脉粥样硬化发生、发展，并可降低不良事件发生[26-27]。尽管不推荐健康人群服用这些药物进行一级预防，但降低心率的干预措施是冠心病等动脉粥样硬化疾病的合理治疗。《稳定性冠心病心脏康复药物处方管理专家共识》推荐使用β受体阻滞剂作为一线抗心绞痛药物，用于控制心率和症状，伊伐布雷定等可作为二线治疗[28]。

4 总结与展望

随着经济发展及居民生活水平的不断提高，动脉粥样硬化疾病的发病率不断升高。与高血压、高血脂、吸烟等传统危险因素相比，高RHR是临床上易被忽视的独立危险因素。因此应加强对RHR的重视，深入研究RHR与心血管健康关系，并有效将其应用于人群动脉硬化的危险分层和疾病的早期筛查，根据指南合理使用降低心率药物，以降低动脉粥样硬化疾病的发生、发展，减少心血管事件的发生。