β肾上腺素能受体自身抗体、M2毒蕈碱受体自身抗体与“特发性”心律失常之间的关系的Meta分析

古丽美拉·沙吾提， 张 玲， 周贤惠， 汤宝鹏

(新疆医科大学第一附属医院心脏起搏电生理科， 乌鲁木齐 830054)

自身抗体在心血管疾病的发病机制和心力衰竭治疗过程中的重要作用正引起越来越多的关注。最近的研究显示M2毒蕈碱受体(M2R)自身抗体在特发性扩张型心肌病合并心房颤动(AF)患者的发生和维持中起着重要作用，AF在自身抗体阳性的病人比自身抗体阴性的病人中更为常见，多变量分析显示M2R自身抗体可以作为AF发生的独立预测因素[1]。β-AR自身抗体与心肌病和心律失常的发生关系密切。Wallukat等[2]观察到，新生大鼠正常的心肌细胞共培养于哮喘患者的丙种球蛋白后可产生对β2AR激动剂克仑特罗抑制反应,而有心肌病患者的丙种球蛋白则表现为心率增快。“特发性”心律失常指的是未知来源即无器质性心脏病引起或无明确的临床证据的心律失常，1986年首次证实了自身抗体在心律失常中的作用，这些患者无器质性心脏病，心律失常来源未知，他们中有相当比例存在针对人窦房结的抗体。激活β-AR自身抗体和M2R自身抗体能促进Graves病(GD)患者心房颤动(AF)的发生。在GD合并房颤患者中β1-AR自身抗体，β2-AR自身抗体和M2R自身抗体升高。此后又有临床研究证实自身抗体与“特发性”心律失常存在一定的关系。既往自身抗体与心律失常的研究多数为小样本分析,本文通过荟萃分析来探讨β-AR自身抗体、M2R自身抗体与“特发性”心律失常之间的关系。

1 资料与方法

1.1文献检索

1.1.1 数据库检索 通过检索CNKI 中国期刊全文数据库、万方数据库、Pubmed 数据库、ISI Web of Science数据库搜索研究，不限制语言和年份(建库至2017年11月)，纳入自身抗体与心律失常所有研究。

1.1.2 检索策略 中文数据库所采用的标题检索词有“自身抗体”和“心律失常”,“β肾上腺素能受体自身抗体”的和“心律失常”，“ M2毒蕈碱受体自身抗体”和“心律失常”英文数据库所采用检索词有“Autoantibodies”和“Arrhythmia”。

1.2文献筛查

1.2.1 纳入标准 所有研究均为病例对照研究，包括特发性心律失常患者与对照组，公开发表,资料完整,语言不限。

1.2.2 排除标准 (1)资料不全、重复发表、非公开发表、动物实验、综述、案例报告、指南评论等研究文献; (2)原始研究诊断不明确、其他自身免疫性疾病引起的心律失常、胎儿心律失常、其他心脏疾病继发的心律失常。

1.2.3 文献筛选、资料提取 由2位研究者按照纳入与排除标准独立进行文献筛选和资料提取，如遇分歧，讨论解决或交由第3方裁定。制定数据提取表提取资料，资料提取内容包括：(1)纳入研究的基本信息，包括文题、第1作者、发表时间等；(2)研究对象的基本特征，包括样本量、病例组和对照组的基本信息、检测方法等。

1.3文献评价2位评价员根据Jani等[3]制定的纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle．Ottawa Scale, NOS) 评价标准独立评价纳入文献的质量，评价内容包括研究人群选择性(包括明确定义的病例、病例代表性、对照组的选择及对照定义)(selection)、可比性(病例和对照组的可比性)(comparability)、暴露(包括确认暴露、确认病例和对照组的方式一致及无应答率)(exposure)评价。满分为 9 分，除了可比性为2 分外，其余项目下的每条标准均为1 分。高于中位数(5分)NOS值的研究被认为是高质量的文献(低偏倚风险)，低于中位数的评分被认为是低质量文献(高偏倚风险)。

1.4统计学处理统计分析方法以Cochrane 系统评价员手册为依据，采用Stata.12软件进行统计学分析,结局指标有β-AR自身抗体、M2R自身抗体。连续性的结局指标，采用标准化均数差(standardized mean difference, SMD)及其95%置信区间(95%Confidence interval,95%CI)，分类资料性的结局指标，采用比值比(Odds ratio,OR)及其95%置信区间。合并效应量的统计推断采用Z检验，如果P<0.05说明有统计学意义。纳入研究结果间的异质性统计推断采用Q检验和I2，如果I2<50%，并且P>0.1，则说明合并不存在异质性，采用固定效应模型进行合并，反之则用随机效应模型进行合并。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理。采用漏斗图检测其发表偏倚。

2 结果

2.1文献检索结果初检共获得相关文献1 139篇，经逐层筛选后，最终纳入10篇文献[4-13]，其中中文文献1篇[8]，英文文献6篇[4,9-13]，俄罗斯文文献(英文摘要)3篇[5-7]，研究地点在中国的3篇[8,10,13]，俄罗斯3篇[5-7]，土耳其2篇[11-12],意大利1篇[9],阿根廷1篇[4]。其中有2篇文献检测了β-AR、M2R[11,13],2篇文献检测了M2R[10,12]，6篇文章检测β-AR[4-9]，每种抗体的检测可看作一个独立的研究，共计12个研究。累积病例608例，对照组534例。文献筛选流程及结果见图1。

2.2纳入研究的基本特点10篇文献均为病例对照研究,仅Zou等[10]的研究对照组包括高血压及冠状动脉血管疾病患者，其余9篇文献对照组均为健康人，就检测抗体而言，共有8个研究检测了β-AR自身抗体[4-9，11，13]，4个研究检测了M2R自身抗体[10-13]，纳入研究的基本特征见表1。

图1文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

2.3质量评价使用NOS进行病例对照研究的纳入研究的质量评估。NOS的中位数评分5。在10项研究中，7项被认为是高质量文献(低偏倚风险)，评分>5分[4,8-13]。 3项英文摘要[5-7]评分等于5分，因此被认为是低质量研究(高风险的偏倚)[5-7]。

2.4Meta分析结果

2.4.1 β-AR自身抗体 8项研究比较了2组β-AR自身抗体情况[4-9,11,13]。其中，有6篇报告了β-AR自身抗体阳性率[4-9]，有2篇文献通过计算可获得β-AR自身抗体水平均数标准差[11,13]。合并显示，异质性检验I2=56.4%，P=0.043，P<0.05，存在轻度异质性,用随机效应模型，合并的OR有统计学意义(OR=8.24,95%CI：3.83～17.72，Z=5.4,P=0.00)(图2)。说明试验组的β-AR自身抗体阳性率要高于对照组。对报告了β-AR自身抗体的均数标准差的2篇文献进行合并，结果显示合并的SMD有统计学意义(SMD=0.82,95%CI：0.36～1.29，Z=3.48,P=0.001)(图3)。说明试验组的β-AR自身抗体阳性水平要高于对照组水平。

图2 β-AR自身抗体阳性率森林图

图3 β-AR自身抗体阳性水平森林图

2.4.2 M2R自身抗体 4项研究比较了2组M2R自身抗体水平[10-13]。其中，有1篇文献报告了M2R自身抗体阳性率[10],余3篇文献通过计算可获得M2R自身抗体水平均数标准差[11-13]。合并显示，异质性检验I2=63.6%，P=0.064，P>0.05，不存在异质性,用随机效应模型，合并的SMD有统计学意义(SMD=0.95,95%CI：0.57～1.33，Z=4.89,P=0.000)(图4)。说明试验组的M2R自身抗体水平要高于对照组M2R自身抗体水平。

2.5敏感性分析采用固定效应模型替代随机效应模型，对结果重新合并，显示结果稳定(表2)。

图4 M2R自身抗体水平森林图

模型β-AR自身抗体OR及95%可信区间SMD及95%可信区间M2R自身抗体SMD及95%可信区间随机效应模型8.24(3.83,17.72)0.82(0.36,1.29)0.95(0.57,1.33)固定效应模型8.13(5.18,12.75)0.82(0.58,1.06)0.90(0.68,1.12)

2.6发表偏倚分析对6篇报告了β-AR自身抗体阳性率的研究[4-9]进行漏斗图检测，图像不对称，提示可能存在发表偏倚(图5)。

图5 β-AR自身抗体漏斗图

3 讨论

本文荟萃研究显示：与健康对照组相比，病例组中β-AR自身抗体、M2R自身抗体检出率更高。合并效应量后比较检测显示差异均有统计学意义。在对6篇报告的β-AR自身抗体阳性率的研究进行漏斗图检测，显示不对称，考虑与文献数量少相关。 Zou 等[10]的研究中M2R自身抗体阳性率病例组高于对照组，因其研究变量为抗体阳性率，但其余M2R自身抗体相关研究均为抗体水平，无法进行合并研究。3篇俄罗斯文文献仅有英文摘要，故对其文献质量评价及年龄、性别可能存在一定的偏倚。因关于β-AR自身抗体及M2R自身抗体水平的相关研究较少，故未行发表偏倚的分析。由于纳入文献的数量较少，作为循证医学研究尚不够全面，应继续追踪以后文献。

心律失常，包括传导系统紊乱和心动过速，在发达国家有明显的致残率和致死率。单在美国，心源性猝死每年就有45万人，其中有很多都和恶性心律失常的发生相关[14]。免疫系统的不适当激活的作用引起了越来越多的兴趣，研究发现，可能自身免疫机制在心律失常的发生中起着非常重要的作用，不仅在系统性自身免疫疾病伴发的心律失常，而且也在“特发性”心律失常的发生中起着重要作用[15]。已经有明确定论的是抗Ro/SSA抗体和胎儿及新生儿先天性心脏传导阻滞的发生有明确的相关性，而其他特殊的自身抗体只是有影响心肌组织的可能性，可能会产生影响生物电活动的作用，并导致心律失常[16]。这些自身抗体可能的电生理机制最近也有相关的研究，在分离的心肌细胞中β-AR自身抗体可以产生急性L型钙电流的增加和动作电位时程的延长从而引起心律失常的发生[17]。M2R自身抗体明显影响了心肌细胞的跨膜电位继而调控几个离子电流如钙电流及乙酰胆碱依赖性钾电流。窦房结和房室结细胞的动作电位主要依赖于钙电流，上述结果可能提示缓慢性心律失常与M2R自身抗体相关。此外，已经证明，自身抗体增加向外钾电流，导致心肌细胞动作电位持续时间缩短[18]，进而引起心房有效不应期的缩短和传导速度的增加，进而引起房颤的诱发和维持。最近报道的QT间期和离散度的增加和M2R自身抗体相关，并可以作为室性心律失常的病理基础[19]。

总之，本荟萃研究显示β-AR自身抗体、M2R自身抗体与“特发性”心律失常关系密切，特定的自身抗体不仅在自身免疫性疾病出现，也可能与心律失常的发病有着密切的关系。