重复经颅磁刺激对神经可塑性的研究进展

杨世宏

（李媚慧1 白文芳2 许伟成2 区家源2 张鸣生*2）

前 言

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）的基本原理是利用高强度脉冲电流通过线圈产生瞬时磁场，磁场穿过头皮、软组织和颅骨，在脑组织中产生感应电流，从而改变皮质神经细胞的膜电位，影响脑内代谢和神经电活动，最终产生调节和干预大脑功能的作用。神经可塑性，是神经系统在外界和内在因素刺激下具有在结构和功能上自身修复的能力。对于维持神经系统的发育和成年大脑的正常功能是至关重要的。在宏观尺度上，神经可塑性表现为大脑不同区域在时空模式上激活的变化；而在微观上，则表现为不同神经元类型之间的远程和（或）局部连接的改变，可涉及到神经元和突触的结构修饰以及亚细胞水平上的变化[1]。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是在TMS基础上发展的连续可调制的刺激手段，已在临床得到了越来越多的认可。大量研究表明，rTMS的各项治疗参数、介入时机等相关因素，会从分子、细胞、神经网络水平对神经可塑性产生影响[2-6]，从而引起局部与远程效应。笔者结合国内外文献资料，就目前重复经颅磁刺激的相关因素对神经可塑性的影响加以综述。

1 rTMS强度对神经可塑性的影响

rTMS设备产生的磁感应强度常以T（特斯拉）为单位。当高强度的瞬时磁场通过目标区域时产生感应电流，引起神经元的去极化，从而引发一系列相关改变。突触可塑性作为神经可塑性的重要体现方式，它与神经系统功能稳定地表达、学习、记忆等重要脑功能密切相关。Ma等[7]为探究强度与突触可塑性的关系，（分别）采用了1.14T和1.55T两种强度电磁场干预海马神经元，结果显示1.14T电磁场促进更多树突和轴突分枝的产生，而1.55T电磁场却使树突和轴突的分枝减少，并造成了明显的结构损害。因此，Ma等认为过大的rTMS强度可能会损伤突触结构，从而造成不利的影响。与此同时，有学者却认为rTMS不一定需要通过引起神经元去极化产生神经可塑性，体内接收的磁场也会带来一定的相关作用[8]。有研究显示，低于常见rTMS方案几个量级别的以mT（毫特斯拉）单位表示的低强度电磁场，同样可以调控神经元。相关动物实验研究显示，12mT的电磁场可以通过纠正先天结构异常的脑回路和脑源性神经营养因子的释放，从而改善行为学，同时对正常脑回路未造成影响[9]。相关的细胞实验研究发现，13mT的电磁场虽然没有引起动作电位，但是可通过提高神经元内环境的钙离子的释放，为突触可塑性和突触再可塑性发生的过程提供基础[10]；Grehl等[11]实验表明使用最大强度为9.6mT的电磁场不仅可以激活小脑神经元，也可以促进神经可塑性相关基因的表达；以及我们前期研究也发现，5mT的电磁场可以促进大鼠骨髓来源的间充质干细胞向有功能的神经元诱导分化[12]。这些研究均表明rTMS产生神经可塑性不一定需要依靠高强度的磁感应强度，低强度的磁感应强度也可对神经可塑性产生影响。因此，在某些疾病中，根据治疗目的不同，选用低强度电磁场可能产生优于高强度电磁场的作用，发挥对神经可塑性更积极的影响，这需要未来开展更多有关不同强度经颅磁刺激的作用研究。

2 rTMS频率对神经可塑性的影响

研究表明，当rTMS刺激强度一定时，皮质兴奋性的调制方向取决于刺激频率，1Hz以下的低频刺激会引起皮质功能抑制，而5Hz以上的高频刺激则可增加皮质兴奋性[13]。除此常规的rTMS模式之外，还出现了模式化rTMS。与常规的rTMS刺激序列明显不同的是，模式化rTMS以丛状刺激为特点，具有更低的刺激强度，更短的刺激时程，更明显的神经调制效果，以及更小的副作用[14]，可以更好更真实地模拟人的生理模式。目前模式化rTMS常用的两种模式为：持续性θ爆发式刺激（continuous theta burst stimulation，cTBS），即丛内刺激频率为 50Hz，3 个脉冲为一丛，丛间频率为5Hz的连续重复刺激；间歇性θ爆发式刺激（intermittent theta burst stimulation,iTBS）,与cTBS的刺激频率相同，一般指2秒刺激输出后间歇8秒。cTBS虽然是5Hz内携带50Hz的高频连续刺激，却不会引起神经功能兴奋性增加，而是能快速引出神经功能的抑制性作用；iTBS模式则可诱导神经功能长时程的兴奋作用[15]。因此在临床中，我们需要根据疾病的种类、症状以及刺激部位等因素来选择不同的刺激频率。

3 rTMS刺激时间对神经可塑性的影响

一般低频rTMS常用连续刺激，刺激时间是指刺激从始到终的时间。而高频rTMS常用成串刺激，刺激时间是指每一个脉冲串从开始到结束的时间，故又称为串时程或串长。不同刺激时间关系到总脉冲数和刺激效果。运动诱发电位（Motor evoked potentials，MEPs）是rTMS刺激运动皮质后在对侧靶肌记录获得的动作电位，是一种无创伤性的检测手段，其波幅可以作为评定大脑兴奋性的指标之一，已在临床和科研中得到了广泛的运用。有研究采用10HzrTMS分析1.5s和5s的刺激时间分别对刺激侧运动区（M1）和非刺激侧M1区在即刻、30分钟、60分钟、90分钟和120分钟的MEP值变化。结果发现，与刺激前基线相比，5s组刺激侧M1区的MEP值持续下降至90分钟后，非刺激侧MEP值下降至60分钟后；而相同条件下1.5s组刺激侧M1区在刺激即刻MEP值快速上升，然后逐渐下降至120分钟后，非刺激侧MEP值保持平稳[16]。这提示我们频率可以调制皮质兴奋性，刺激时间却可以用来调制皮质兴奋的持续时间。

4 rTMS线圈对神经可塑性的影响

除了上述参数影响神经可塑性外，线圈的放置方向也同样重要，当线圈与头部相切时，rTMS优先刺激在感应电流平面即平行线圈的轴突。D’Ostilio等[17]认为线圈不同方向的放置会以不同强度-持续时间的时间常数激活神经元的轴突，使得对神经元的刺激更具选择性。如果是垂直头皮放置线圈，rTMS在皮层内几乎不产生感应电流，因此不同角度放置线圈会带来不同的作用强度和效果。目前临床中使用的线圈作用深度一般为大脑皮层区域下2-3cm。而rTMS作用于非浅层区域，很有可能是借助激活大脑表面附近轴突后，通过突触传递刺激到脑部深层结构和垂直的神经元轴突从而发挥远程效应。

5 rTMS介入时机对神经可塑性的影响

神经可塑性是神经损伤后功能恢复的基础。神经损伤后病情的发展、功能的恢复、预后等，都与神经可塑性密切相关。根据疾病的病因、病理生理、恢复水平等特点的不同，经颅磁刺激介入时间窗也不尽相同。有动物研究表明，脑卒中3天即开始出现轴突出芽和突触发生[18]，相关临床研究认为在急性脑卒中10天内使用cTBS靶向刺激健侧半球和iTBS刺激患侧半球都能增加急性脑卒中患者脑损伤后的皮质兴奋性，带来良好的治疗效果[19]，这提示我们脑卒中急性期也可进行rTMS介入治疗，但目前支持证据尚不足，还需要有大样本的临床研究进一步验证安全性和临床有效性。而对于创伤性脑损伤的急性期，rTMS主要治疗目的是通过抑制过度的谷氨酸能神经元活动来抑制皮层兴奋性。同时，rTMS还能使氧化应激和细胞凋亡相关生物标志物恢复正常[20]。但是，Yoon等[21]在创伤性鼠脑损伤模型建立的第4天使用rTMS干预，发现rTMS组抗凋亡蛋白较对照组增多，而促凋亡蛋白较对照组减少，但rTMS组鼠大脑半球的水肿率、代谢量和行为学与对照组相比并没有明显的变化，故文中作者认为可能是受损的脑组织在早期接收兴奋更容易受到损伤，使得与重复经颅磁抗凋亡的作用相互抵消。因此，疾病急性期早期介入rTMS治疗是否合适仍需商榷。

6 总结

本文综述了重复经颅磁刺激的各类参数和干预时机等对神经可塑性的影响，为临床治疗提供了一定的参考价值。近年来，rTMS作为一种相对安全、非侵入性的脑刺激技术得到了广泛关注和应用，但如何根据临床需要优化重复经颅磁刺激的治疗参数、使用时间窗，使得临床治疗更为精准、规范、安全，仍需要我们开展进一步的研究。

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