浅谈肠道菌群对大脑和行为的影响

廖晓琳，康慧群

（四川护理职业学院 药学与检验系，四川 成都 610100）

0 引言

通过十多年的研究发现，肠道菌群在大脑功能和行为中确实起着重要作用。脑-肠-微生物轴是一种双向“通讯系统”，为肠道微生物与大脑、大脑与肠道微生物的相互交流提供便利。无菌动物、微生态制剂、抗生素等多种研究方法用于研究脑-肠-微生物轴的“通讯途径”，具体“通讯途径”尚未完全确立，但可以肯定的是其中包括神经、内分泌、免疫和代谢多条途径。肠道菌群在情绪、认知和内脏痛方面发挥重要作用[1-3]。对微生物-大脑相互作用认知不断更新，这也有助于对个体变化提出新见解，对抑郁症、自闭症、精神分裂症这一系列神经精神疾病的治疗提供新思路。本文将对肠道微生物与神经精神疾病的最新研究进展进行综述。

1 抑郁症

抑郁症是最常见的精神疾病之一，其特点是情绪低落、缺乏生活乐趣和各种生理症状如食欲、睡眠和性欲的改变，患者经常出现自杀和自残情况。现已发现抑郁症与肠道菌群有关[4]，因此，益生菌或益生元成为抑郁症的潜在治疗手段[5]。抑郁症生物标记物为下丘脑-垂体-肾上腺轴，这是人类的主应力轴，相关研究证明肠道微生物对该轴有较大影响[6,7]。动物模型研究表明，当有抑郁样行为出现时，其肠道微生物菌群也发生了相应变化，这对研究人类抑郁症与肠道微生物群的相关性有很大启发[6]。

有研究人员分析了46例抑郁症患者和30名健康对照者的粪便样本，结果发现急性抑郁症患者肠道中拟杆菌、变形菌、放线菌水平较高，而厚壁菌门水平显著降低，普拉梭菌与抑郁症状的严重程度之间呈负相关[4]。虽然许多临床前研究证明益生菌对抑郁症有很好的治疗作用，但目前抗抑郁药的靶向目标仍然是大脑五羟色胺和去甲肾上腺素系统，益生菌仍没有投入到抑郁症的治疗中去[5,8]。目前，研究人员正着手于米诺环素对抑郁症的治疗研究[9]，米诺环素对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌以及小胶质细胞都有作用。这一研究成果将证明以肠道微生物群作为抑郁症的靶向治疗目标是否更富成效。对石化工人进行调查评估显示，多摄入益生菌有助于减少悲伤情绪以及负面想法，经常摄入富含益生菌的酸奶或服用益生菌胶囊有助于消除焦虑、压抑，并有抗抑郁的作用[10]。

2 自闭症

自闭症是一种神经发育障碍性疾病，其患病率呈上升趋势。患者主要表现为语言学习障碍以及缺乏社交能力。高达70%的患者并发胃肠道症状，因此认为该疾病也与脑-肠轴紊乱有关[10]。Patterson等人通过动物实验证明肠道微生物群失调会导致神经发育障碍，从而诱发行为和生理异常如自闭症[11]。他们发现母体免疫激活动物模型存在胃肠道屏障的缺陷和肠道微生物群的改变，给予口服脆弱拟杆菌治疗后，其肠道通透性得到改善，表现出的异常行为也有所改善。此外，异常动物的代谢产物会对正常动物产生影响，当给予脆弱拟杆菌治疗后，这些代谢产物会明显减少。产前使用情绪稳定剂丙戊酸钠是自闭症的一个主要诱发因素，de Theije等人研究证明，将小鼠模型暴露于丙戊酸钠，会产生自闭症样行为变化，并且同时发生肠道菌群的改变[12]。

现在已经可以利用测序技术对自闭症患者的粪便菌群进行研究。Tomova等人对斯洛伐克儿童肠道菌群进行了测序，研究发现自闭症儿童粪便菌群有显著性差异[13]。自闭症儿童肠道菌群测序显示拟杆菌属/硬壁菌属比例显著下调，乳酸杆菌属数量上调。脱硫弧菌属数量有小幅升高，并且与自闭症症状严重程度有关。对自闭症儿童给予富含益生菌的饮食后，拟杆菌属/硬壁菌属比例以及脱硫弧菌属数量趋于正常。

目前对于自闭症与肠道菌群关系的研究仍然缺乏大型综合性研究[3]，自闭症与肠道菌群的关系也陷入了先有鸡还是先有蛋的争论中。另外，由于自闭症具有异质性，微生物在疾病的病因和治疗中起到的确切作用还需要进一步研究证实。

3 肠易激综合征

肠易激综合征是最常见的胃肠道疾病，患病率约为10%。其特征为腹痛或不适以及排便习惯发生改变。肠易激综合征是一种内脏疼痛综合征，其病理生理机制尚待阐明，现在认为与脑肠轴紊乱有关。血浆中炎性细胞因子的增加与肠道屏障功能的改变有关[14]。肠道屏障功能的改变会导致“漏肠”和炎症分子（如脂多糖）进入血流[15]。利用母体分离模型对肠易激综合征进行研究，发现肠道菌群的改变同时伴随炎症表型改变。

肠道菌群可分为管腔型和粘膜型[16]。一般认为肠易激综合征患者肠腔菌群和粘膜菌群的组成发生改变，其菌群组成可能根据肠易激综合征的亚型而有所不同，而与患者的表型无关。然而，用不同的方法进行研究所得的结论却相互矛盾。但总的来说还是达成了一种共识，肠易激综合征患者肠道微生物种群的多样性明显降低。造成研究之间结论冲突的原因可能涉及以下几点：表型取样不足，粪便取样时间点单一，测序技术甚至生物信息学方法的差异。显而易见的是许多肠易激综合征患者对益生菌有反应[17]。研究表明，以安慰剂作为平行对照组，婴儿双歧杆菌为实验组，结果发现益生菌治疗效果优于安慰剂，该应答与促炎细胞因子的减少有关[18]。肠道微生物的变化是肠易激综合征的一个关键特征，这些临床试验为这一观点提供了最有力的证明。

4 帕金森病、阿尔茨海默病和认知障碍

帕金森病通常是一种老年性疾病，其特征是黑质纹状体多巴胺能通路退化与运动异常。研究表明，由于α-突触核蛋白的影响，肠神经系统也与帕金森病有关。帕金森病患者肠道功能的改变（主要表现为便秘）可先于运动症状出现[19]。

对帕金森病患者的肠道菌群进行测序研究，选择72例患者和72例对照组的菌群进行焦磷酸测序，结果表明患者肠道内普雷沃氏菌属水平明显降低[20]。肠杆菌群的水平与姿势不稳和步态困难的严重程度呈正相关。研究人员指出他们的研究并没有解决肠道菌群与疾病核心特征之间的时间和因果关系。尽管有些人认为微生物移植可能有益于病人，但目前还没有确凿的证据，益生菌对照试验也没有相关报告出现。

阿尔茨海默病和血管性痴呆是西方国家老龄化人口认知功能下降的最常见原因。对老年疗养院认知障碍患者的研究表明，其粪便中微生物谱明显变窄[21]。因此，目前有观点认为健康老龄化与肠道微生物多样性有关[22]。

大脑的海马区在信息加工和记忆储存中起着重要作用：长时程突触增强（LTP）是海马认知事件的生理过程。对啮齿类动物的研究表明，LTP在中年时开始下降，但在老龄化动物中最为显著。VSL#3益生菌合剂包含八种革兰氏阳性菌。当老年动物给予VSL#3益生菌合剂和安慰剂处理后发现，对照组中放线菌属和拟杆菌属数量明显下降，而益生菌合剂组中放线菌属和拟杆菌属数量有所提高。LTP会随着年龄增长有所衰减，VSL#3益生菌合剂会延缓LTP的衰减。此外，VSL#3益生菌合剂处理后的老年动物大脑中小胶质细胞激活减少，脑源性神经营养因子增加，炎症和神经元可塑性相关基因的表达发生改变[23]。另有研究表明，长双歧杆菌1714对压力敏感小鼠的认知产生积极的影响[10]。

对阿尔茨海默病患者的肠道微生物群仍然缺乏详细的分析[24]。然而，2型糖尿病（阿尔茨海默氏病的危险因素之一）患者的肠道菌群确实发生了改变，但这种改变是否在阿尔茨海默病中起重要作用仍是一个悬而未决的问题[25,26]。

5 结论

目前，肠道微生物和大脑之间的通信机制仍有待阐明。人们普遍认为肠道菌群影响情绪和认知等心理过程。根据大量动物实验可以推测肠道微生物群的改变会对一些精神神经疾病产生重要影响，但并未在人体得到进一步证实。目前为止，还未有证据表明微生物对精神类疾病的治疗作用，唯有肠易激综合征的临床表现可通过微生物治疗进行改善。未来的工作必须着手于将那些从动物工作中得到的数据转化在人类身上。

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