曲美他嗪联合阿托伐他汀治疗冠心病患者的疗效与安全性Meta分析

王小龙，武宁霞

甘肃中医药大学附属天水中西医结合医院，甘肃 天水 741020

冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）为一种发病率高、致死率高的疾病，其根本原因大多是冠状动脉的粥样硬化，阻塞血管并且致使管腔狭窄，最终导致心肌缺血缺氧甚至坏死。临床资料表明，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或总胆固醇升高为特点的血脂异常是引起动脉粥样硬化发生的最重要的危险因素[1-2]。另有研究发现，血脂异常[总胆固醇及LDLC增加，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）下降]能够显著增加CHD的发病危险[3]。他汀类药物是现今临床上使用最为广泛的降脂药物，而阿托伐他汀作为最具代表性的他汀类药物，除了能有效降低总胆固醇和LDL-C，对抗动脉粥样硬化外，还能通过改善内皮功能、对抗炎性因子和脂质氧化及改变斑块组成来改善冠状动脉粥样硬化患者的临床及预后[4]。曲美他嗪属于哌嗪类的一种新型代谢类细胞保护剂，可以部分阻断游离脂肪酸β-氧化，使心肌能量代谢优选底物由脂肪酸变为葡萄糖，提高氧的利用率，从而改善心功能、减轻心肌缺血[5-6]。尽管已有曲美他嗪联合阿托伐他汀与单用曲美他嗪比较治疗CHD患者的单个报道研究，然而，目前没有足够的循证医学证据表明这种联合治疗的有效性，及是否增加临床不良反应尚无定论。因此，本研究对曲美他嗪联合阿托伐他汀与单用曲美他嗪治疗CHD患者的文献进行Meta分析，以期为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 试验设计类型 有关曲美他嗪联合阿托伐他汀治疗CHD患者的随机对照试验，无论是否采用分配隐藏或盲法。

1.1.2 纳入及剔除标准 纳入标准：确诊的CHD患者，参照国际心脏病协会以及WHO命名标准化联合专题组共同制定的缺血性心脏病命名及诊断标准[7]。剔除标准:严重心力衰竭及肝肾功能不全、肿瘤及合并严重感染等情况的患者。

1.1.3 干预措施 试验组使用曲美他嗪联合阿托伐他汀治疗，对照组仅使用曲美他嗪治疗。两组使用药物方案、疗程及剂量不限，同时两组患者均采用常规治疗（包括吸氧、利尿剂、扩血管类药物、血管紧张素转化酶抑制剂、抗血小板聚集、抗凝、β-受体阻滞剂及钙通道阻滞剂等治疗）。

1.1.4 结局指标 疗效监测指标：（1）血脂水平：包括总胆固醇、三酰甘油、LDL-C及HDL-C；（2）炎性指标：C-反应蛋白（CRP）；（3）心绞痛发作情况：心绞痛发作次数、每次心绞痛持续时间。安全性监测指标：不良反应。

1.1.5 剔除标准 （1）重复报告；（2）存在研究设计缺陷，质量差；（3）数据不完整、结局效应不明确；（4）统计方法错误且无法修正，无法提供或可供转化为均数差及其95%可信区间的文献；（5）试验组干预措施除曲美他嗪和阿托伐他汀治疗外还给予了对照组未使用的其他干预措施的文献。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane Library，PubMed，Embase，万方数据库，中国学术期刊全文数据库（CNKI），中文科技期刊全文数据库（VIP）中相关文献及其参考文献，并辅以手工筛选，检索日期自建库以来至2017年4月。采用主题词和关键词进行检索，中文检索词包括：曲美他嗪、万爽力、阿托伐他汀、立普妥、冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠心病。 英文检索词包括：Trimetazidine 、TMZ 、Vasorel 、Atorvastatin 、ATV、Lipitor、Coronary atherosclerotic heart disease、CHD、Coronary heart disease。以CNKI为例，具体检索策略：#1：曲美他嗪；#2：万爽力；#3：#1 OR #2；#4：阿托伐他汀；#5：立普妥；#6：#4 OR #5；#7：冠状动脉粥样硬化性心脏病；#8：CHD；#9：冠心病；#10：#7 OR #8 OR #9；#11：#3 AND #6 AND #10。

1.3 文献筛选及资料提取

根据上述的检索策略，对每篇文献首先阅读题目和摘要，在筛选明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定是否最终纳入。提取文献资料内容包括：（1）纳入研究的基本信息，包括题目、第一作者、发表杂志时间及各组的样本数等；（2）试验组与对照组的基本情况：包括干预措施的给药剂量，干预时间等；（3）结局指标：血脂水平、炎性指标、心绞痛发作情况及不良反应。

1.4 偏倚风险评估

文献采用Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0.1中推荐的RCT质量评价标准，从以下7项对偏倚风险进行评估：（1）随机分配序列的产生是否正确；（2）分配方案隐藏是否完善；（3）研究者和受试者是否采用盲法；（4）结局测量者是否采用盲法；（5）结果数据是否完整；（6）研究报告是否提示无选择性报告结果；（7）其他偏倚来源。然后对7个项目采用 “yes”、“no”、“unclear”3个等级进行判定。符合7项标准的属于高质量研究，否则发生偏倚的可能性高。

1.5 统计学分析

统计分析采用RevMan5.3软件进行数据整理和分析。首先根据不同类型的研究资料选择相应的效应指标，其中计量资料采用均数差为效应指标，计数资料采用比值比为效应指标，同时各效应量均给出其点估计值和95%的置信区间。采用卡方检验对研究结果是否存在异质性进行分析（检验水准α=0.10），并结合I2定量分析异质性大小。若P＞0.10，I2＜50%时，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.10，I2≥50%时，存在统计学异质性，但合并资料仍然具有临床意义，则采用随机效应模型进行Meta分析，并谨慎解释研究结果（Meta分析检验水准α=0.05）。若数据无法合并则进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献790篇，按照纳入与剔除标准，最终纳入10个随机对照试验[8-16]，共1166例患者，均为中文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评估

各纳入研究文献的基本情况见表1，偏倚风险评价结果（表2）。

表1 纳入研究的基本情况

2.3 Meta分析结果

2.3.1 血脂水平

2.3.1.1 总胆固醇 共有10篇文献[8-17]（1166例患者）报道了曲美他嗪联合阿托伐他汀组与单用曲美他嗪组对比总胆固醇的变化情况。10个研究间统计学异质性较大（I2=92%，P＜0.00001），故采用随机效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，与单用曲美他嗪组相比，曲美他嗪联合阿托伐他汀组能显著降低总胆固醇水平且有统计学意义（MD=–1.17，95%CI：–1.30～–1.03，P＜0.00001，图2）。

2.3.1.2 三酰甘油 共有10篇文献[8-17]（1166例患者）报道了曲美他嗪联合阿托伐他汀组与单用曲美他嗪组对比三酰甘油的变化情况。10个研究间无统计学异质性（I2=38%，P=0.10），故采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，与单用曲美他嗪组相比，曲美他嗪联合阿托伐他汀组能显著降低三酰甘 油 水 平 且 有 统 计 学 意 义 （MD= –0.51 ，95%CI：–0.55～–0.47，P＜0.00001，图3）。

表2 纳入研究的偏倚风险评价

图2 曲美他嗪联合阿托伐他汀组与单用曲美他嗪组总胆固醇值比较的Meta分析

2.3.1.3 LDL-C 共有10篇文献[8-17]（1166例患者）报道了曲美他嗪联合阿托伐他汀组与单用曲美他嗪组对比LDL-C的变化情况。10个研究间统计学异质性较大（I2=98%，P＜0.00001），故采用随机效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，与单用曲美他嗪组相比，曲美他嗪联合阿托伐他汀组能显著降低LDLC 水 平 且 有 统 计 学 意 义 （MD= –0.54 ，95%CI：–0.69～–0.40，P＜0.00001，图4）。

图3 曲美他嗪联合阿托伐他汀组与单用曲美他嗪组三酰甘油值比较的Meta分析

2.3.1.4 HDL-C 共有10篇文献[8-17]（1166例患者）报道了曲美他嗪联合阿托伐他汀组与单用曲美他嗪组对比HDL-C值的变化情况。10个研究间统计学异质性较大（I2=96%，P＜0.00001），故采用随机效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，与单用曲美他嗪组相比，曲美他嗪联合阿托伐他汀组可升高HDLC水平且有统计学意义（MD=0.11，95%CI：0.06～0.15，P＜0.00001，图5）。

图4 曲美他嗪联合阿托伐他汀组与单用曲美他嗪组LDL-C值比较的Meta分析

图5 曲美他嗪联合阿托伐他汀组与单用曲美他嗪组HDL-C值比较的Meta分析

2.3.2 炎性指标 CRP：共有3篇文献[8, 11, 13]（300例患者）报道了曲美他嗪联合阿托伐他汀组与单用曲美他嗪组对比CRP值的变化情况。3个研究间无统计学异质性（I2=12%，P=0.32），故采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，与单用曲美他嗪组相比，曲美他嗪联合阿托伐他汀组能显著降低CRP水平且有统计学意义（MD=–2.40，95%CI：–3.25～–1.55，P＜0.00001，图6）。

图6 曲美他嗪联合阿托伐他汀组与单用曲美他嗪组CRP值比较的Meta分析

2.3.3 心绞痛发作情况 心绞痛发作次数：共有3篇文献[10-12]（334例患者）报道了曲美他嗪联合阿托伐他汀组与单用曲美他嗪组对比心绞痛发作次数的情况。3个研究间无统计学异质性（I2=50%，P=0.13），故采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，曲美他嗪联合阿托伐他汀组在降低心绞痛发作频次疗效优于单用曲美他嗪组，并有统计学意义（MD=–1.52，95%CI：–1.68～–1.36，P＜0.00001，图7）。

图7 曲美他嗪联合阿托伐他汀组与单用曲美他嗪组心绞痛发作次数比较的Meta分析

每次心绞痛持续时间：共有3篇文献[10-12]（334例患者）报道了曲美他嗪联合阿托伐他汀组与单用曲美他嗪组对比每次心绞痛发作的持续时间。3个研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.50），故采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，与单用曲美他嗪组相比，曲美他嗪联合阿托伐他汀组能显著减少每次心绞痛发作的持续时间且有统计学意义（MD=–1.67，95%CI：–1.89～–1.46，P＜0.00001，图8）。

图8 曲美他嗪联合阿托伐他汀组与单用曲美他嗪组每次心绞痛持续时间比较的Meta分析

2.3.4 不良反应发生情况 有4篇文献[9-10, 15-16]未提及不良反应的具体情况，因此将其排除。另有文献[17]不良反应数据不完整，故未纳入本次研究。最终纳入5篇文献[8, 11-14]（482例患者）进行了异质性检验，根据不同的不良反应情况进行亚组分析，结果显示，曲美他嗪联合阿托伐他汀组的呕吐、失眠、恶心、咽炎的发生率与单用曲美他嗪组相比，差异无统计学意义（图9）。

3 讨论

目前CHD的治疗主要在于预防动脉粥样硬化的发生和治疗已存在的动脉粥样硬化病变[18]。动脉粥样硬化是长期慢性炎症、增殖性的一类疾病，与LDLC水平增高、脂质沉积、内皮功能障碍、炎症反应及细胞聚集等因素密切相关。而炎症反应存在于动脉粥样硬化斑块形成、生长至破裂的整个过程，动脉粥样硬化本身即动脉管壁慢性炎症反应的过程与结果[19]。另外，基于以美国病理学家Ross[20]为代表的一组学者提出的“炎症学说”认为，动脉粥样硬化病灶代表了一系列高度特异的细胞和分子反应，综合起来可以描述为一种炎症疾病。因此，调血脂和干预炎症反应成为CHD的两大治疗手段。

阿托伐他汀主要通过抑制肝脏HMG-CoA还原酶以及上调肝细胞LDL受体增加血中LDL清除来增加总胆固醇和LDL-C，对三酰甘油也有一定降低作用，HDL-C则有轻度升高作用[21]。阿托伐他汀除了具有调脂作用外，还具有抗炎、抗氧化、抗凝等非调脂作用。CRP作为包括CHD在内的各种心血管疾病诊断和预后评价的重要指标，不仅能反映炎症反应的发生，其本身还具有促进炎症反应及斑块破裂，甚至促发局部血栓的形成[22]。现已有研究表明，阿托伐他汀可通过下调CRP的合成并拮抗其致炎症作用，从而起到稳定斑块和抗动脉粥样硬化的目的[23-24]。而曲美他嗪可选择性抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶，使心肌代谢由脂肪酸b氧化转向糖氧化代谢，从而改善缺血心肌细胞的能量代谢，提高对缺氧的耐受能力，缓解心肌缺血症状[25-26]。国内已有研究表明，曲美他嗪能减少心绞痛患者每周的发作次数及每次心绞痛持续时间[27-28]。曲美他嗪与阿托伐他汀联合用药可起到协同增效的作用，有利于控制病情进展，减少动脉粥样硬化生成过程对应的物质条件，调整血氧含量，进而改善血脂水平和心肌缺血症状[29-30]。

本次Meta分析通过曲美他嗪联合阿托伐他汀治疗CHD的有效性进行了分析，结果提示曲美他嗪联合阿托伐他汀组对血脂水平（降低LDL-C、总胆固醇、三酰甘油水平和升高HDL-C水平）、CRP、心绞痛发作次数和每次心绞痛持续时间4个方面均优于单独使用曲美他嗪组，而在不良反应发生情况方面两组无明显差异。

综上所述，尽管目前已有的研究结果表明，曲美他嗪联合阿托伐他汀治疗CHD患者有一定的有效性和安全性。但是，本文纳入的研究中部分指标间存在高度异质性，而本研究未能根据干预时间及心功能分级的不同进一步采取亚组分析。同时纳入研究中仅4个研究[9,13,15-16]描述了随机分组方法，所有研究中是否施盲和分配隐藏均未详细描述，这些因素都可能引起研究间高度的异质性，而且所纳入文献均为中文文献，可能存在发表偏倚。因此，建议以后的研究能完善以上几点，设计并报道更加严谨的大样本、多中心、随机对照试验，来进一步验证曲美他嗪联合阿托伐他汀治疗CHD患者的疗效与安全性。

图9 曲美他嗪联合阿托伐他汀组与单用曲美他嗪组不良反应发生情况比较的Meta分析

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