干扰素联合抗病毒药物的治疗疗程对丙肝复发患者的影响

谢建伟，王蔚蔚， 李继荣

（解放军第425医院1.内二科；2.外二科；3.消化内科，海南 三亚 572008）

丙肝是指由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）感染引起的病毒性肝炎，传播途径包括吸毒、输血等[1-2]。据不完全统计，全球约有1.8亿人感染了HCV，感染率达3%，是导致患者肝脏纤维化和慢性严重坏死的重要因素。聚乙二醇干扰素早在上世纪末就被用于慢性丙肝的临床治疗，已有大量文献报道聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗HCV感染的有效率高达70%左右，是治疗慢性丙肝的一次重大突破[3]。但是，即便多数患者均能获得有效的病毒学应答，但治疗结束后患者复发率却居高不下，部分患者因疾病复发出现肝衰竭，严重影响患者预后。有学者提出，适当延长用药疗程有可能进一步提高丙肝病毒学应答率（sustained virological response，SVR），降低疾病复发风险。本研究对丙肝复发患者分别给予12和18个月的治疗周期，旨在明确不同疗程药物治疗对丙肝复发患者的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年2月-2014年1月解放军第425医院收治的丙肝复发患者200例，依据随机数表法分为两组。A组100例，其中,男性63例，女性37例，年龄21～74岁，平均（53.2±6.8）岁，HCV基因型：Ⅰ型79例，非Ⅰ型21例，病毒载量≤107IU/ml 54例，＞107IU/ml 46例；B组100例，其中,男性69例，女性31例，年龄18～73岁，平均（54.1±6.4）岁，HCV基因型：Ⅰ型77例，非1型23例，病毒载量≤107IU/ml 49例，＞107IU/ml 51例。两组患者的年龄、性别、HCV基因型、病毒载量等一般资料差异无统计学意义。纳入标准：①符合丙肝复发诊断标准[4]；②年龄≥18岁；③所有患者均签署知情同意书；④本研究经本院伦理委员会批准。排除标准：①原发性肝癌患者；②患有严重的自身免疫性疾病；③妊娠或哺乳期妇女。

1.2 方法

1.2.1 A组 皮下注射或肌内注射180μg聚乙二醇干扰素（爱尔兰Brinny公司生产，批准文号S20090031，规格100μg/ml），1次/周；口服400 mg利巴韦林（杭州赛诺菲公司，国药准字H33022358，规格50 mg），3次/d，持续治疗12个月。

1.2.2 B组 治疗药物、剂量、给药途径等均与A组保持一致，治疗周期调整为18个月。停药后观察6个月。

1.3 观察指标

疗效评定标准：SVR-停药后6个月HCV RNA≤15 IU/ml；复发-停药时HCV RNA转阴，停药后HCV RNA呈阳性；无应答-停药时HCV RNA呈阳性。分别于治疗前后使用xl-600全自动生化分析仪测定患者谷丙转氨酶水平，使用2120全自动血细胞分析仪（德国拜耳公司提供）测定患者血小板计数、中性粒细胞水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的疗效比较

如表1所示，A组SVR 71例，复发13例，无应答3例，B组SVR 74例，复发6例，无应答4例。两组SVR率、无应答率差异无统计学意义（P＞0.05），但B组复发率低于A组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者的疗效比较 [n =100，例（%）]

2.2 两组患者治疗前后的谷丙转氨酶、血小板计数、中性粒细胞比较

治疗前，两组患者的肝功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，B组患者谷丙转氨酶、血小板计数、中性粒细胞水平均明显降低，其中谷丙转氨酶、血小板计数与A组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

2.3 聚乙二醇干扰素联合抗病毒药物治疗丙肝复发患者应用效果的影响因素

丙肝复发患者的年龄、性别、是否输血感染、既往是否使用过干扰素等差异无统计学意义（P＞0.05）。HCV基因型、病毒载量、药物减量或停用患者的SVR率差异有统计学意义（P＜0.05），是影响聚乙二醇干扰素联合抗病毒药物治疗丙肝复发患者应用效果的影响因素。见表3。

表2 两组患者治疗前后的谷丙转氨酶、血小板计数、中性粒细胞比较 （×109个/L，±s）

表2 两组患者治疗前后的谷丙转氨酶、血小板计数、中性粒细胞比较 （×109个/L，±s）

谷丙转氨酶/（u/L） 血小板计数 中性粒细胞治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A 组 96.27±62.39 68.23±36.89 152.45±19.21 100.36±12.79 3.04±0.29 1.35±0.32 B 组 94.84±65.14 45.45±44.76 151.42±15.08 78.03±11.25 3.12±0.33 1.36±0.34 t值 1.327 2.104 1.205 2.690 0.752 1.652 P值 0.178 0.037 0.213 0.009 0.453 0.098分组

表3 聚乙二醇干扰素联合抗病毒药物治疗丙肝复发患者应用效果的影响因素

3 讨论

HCV感染是丙肝发生的根本因素，而吸烟、饮酒等外界因素能够加重病情，严重威胁患者生命安全[5-6]。研究发现，HCV感染主要通过直接性损伤和免疫介导影响疾病发生、发展，患者病理改变与乙肝极其相似，如汇管区纤维组织增生、假小叶形成等。聚乙二醇干扰素是一种长效干扰素，治疗丙肝能够获得高于普通干扰素10%左右的持续应答效果，其治疗丙肝的临床疗效及安全性得到了国内外学者的一致认可，是目前丙肝临床治疗的主要药物[7-8]。长期的实践经验表明，干扰素联合抗病毒药物能够进一步提高丙肝临床治愈率，可作为治疗丙肝的标准用药方案。但是，丙肝复发率高仍是当今医学界的重要难题之一，可能与种族、给药剂量、治疗周期等因素有关。在给药剂量方面，注射用聚乙二醇干扰素对用药剂量的要求相当严格，剂量过大可能导致甲状腺功能异常、骨髓抑制等不良反应。本次研究将用药疗程作为研究重点，旨在明确不同疗程对丙肝复发患者的影响，结果如下。

研究数据显示，两组患者的SVR、无应答率并差异无统计学意义，但B组复发率低于A组，提示延长疗程虽不能提高病毒学应答效果，但能够有效降低丙肝复发率。在治疗过程中，部分患者引出线严重的不良反应而对药物进行减量或停用，待不良反应减轻或消失时继续治疗。研究中发现，治疗结束后两组患者的谷丙转氨酶、血小板计数、中性粒细胞水平均明显降低，且B组患者的谷丙转氨酶、血小板计数变化更大。谷丙转氨酶主要存在于人体肝细胞浆内，是反映肝功能的重要指标。一般情况下，谷丙转氨酶明显升高主要由急性病毒性肝炎引起，而中度升高则表明机体存在慢性肝炎、处于肝硬化活动期等，且肝细胞坏死率越高，谷丙转氨酶升高程度越明显[9-10]。与12个月的治疗周期相比，B组患者的谷丙转氨酶在治疗结束后明显下降，逐渐接近正常水平，表明延长疗程至18个月能够有效改善患者肝功能，降低肝细胞坏死率。随着丙肝病情的不断发展，患者肝功能逐渐减退，形成肝硬化，从而导致门脉高压，造成脾功能亢进，血小板减少[11-12]。治疗结束后，B组患者的血小板计数仍低于正常值，且明显低于A组患者，这是因为干扰素能够诱发骨髓抑制，导致血小板进一步降低。通过对丙肝患者临床资料的分析，本研究发现HCV基因型、病毒载量、药物减量或停用是影响聚乙二醇干扰素联合抗病毒药物治疗丙肝复发患者应用效果的影响因素。

综上所述，聚乙二醇干扰素联合抗病毒药物持续治疗18个月能够明显提高患者肝功能，降低丙肝复发率，但对患者的病毒学应答并无改善作用，其治疗效果受HCV基因型、病毒载量及药物减量或停用等因素的影响。

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