自拟益气活血通络方治疗急性脑梗死的疗效及对侧支循环的影响

黄年平，莫家鹏，覃 伟，张前燕

(湖北省恩施土家族苗族自治州民族医院，湖北 恩施 445000)

急性脑梗死(ACI)是由于脑部血液循环障碍，缺氧、缺血所致局部脑组织的缺血性坏死或软化，进而产生神经功能缺损症状的一种急性脑血管病。近年研究发现，开启脑侧支循环是改善脑血流灌注的新途径，对减少神经功能缺损、改善患者预后具有重大意义[1]；当颈内动脉严重狭窄或闭塞后，大脑前后交通动脉开放，软脑膜、眼动脉及新生血管可建立侧支循环起到代偿作用[2]。本研究以严重狭窄或闭塞的颈内动脉系统ACI患者为研究对象，给予自拟益气活血通络中药，通过检测血清血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)的水平，TCD观察治疗后颅内动脉血流动力学的变化，探索其对侧支循环的影响，评价其临床疗效。现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取本院2014年1月—2016年9月收治的102例气虚血瘀证ACI患者，纳入标准：①西医诊断符合《神经病学》[3]脑梗死诊断标准；②发病在72 h内；③行脑CT或MRI确诊ACI，排除脑出血；④OCSP分型为颈内动脉系统缺血或闭塞，经脑MRA或CTA明确颈内动脉系统严重狭窄或闭塞；⑤治疗前行TCD未见侧支循环开放；⑥中医学诊断标准符合中风病诊断与疗效评定标准[4]，辨证属气虚血瘀证者。排除标准：①实施溶栓、抗凝治疗的患者；②存在颅脑或身体其他部位出血者；③合并严重心血管、肝肾和造血系统疾病者；④患者不配合，有精神症状者；⑤存在治疗药物禁忌者。按随机数字表法分成2组各51例。其中治疗组男30例，女21例；年龄35～82(58.7±6.2)岁。对照组男32例，女19例；年龄36～83(58.5±6.9)岁。2组基线资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法 对照组根据病情采用西医标准化治疗，包括给予抗血小板、他汀药物、神经保护剂、自由基清除剂，脑水肿者予脱水降颅压，血糖血压调控及并发症的治疗等。治疗组在对照组治疗基础上加用自拟益气活血通络中药，方药如下：黄芪40 g、党参30 g、丹参20 g、川芎20 g、赤芍15 g、红花15 g、桃仁10 g、蜈蚣10 g、甘草6 g。每日1剂，水煎2次，各取150 mL，混合后分3次口服。2组均治疗14 d。

1.3观察指标 治疗前及治疗7 d、14 d后2组行美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分；治疗前、治疗7 d、14 d后抽肘静脉血采用酶联免疫吸附法测定血清VEGF、MMP-9、NSE水平；治疗前行TCD检查，治疗7 d、14 d后采用TCD观察2组责任血管的血流速度及侧支循环的代偿改善情况。

1.4侧支循环评定

1.4.1仪器及方法 TCD仪器采用SONARA-TEK型经颅多普勒仪，采用脉冲式4 MHz探头，颞窗探测双侧颈内动脉、大脑前动脉(ACA)、大脑中动脉及大脑后动脉(PCA)，枕窗探测双侧椎动脉及基底动脉，眶窗探测颈内动脉虹吸段和眼动脉。

1.4.2侧支循环及责任血管血流改善评定 使用TCD检测血流速度作为评定的主要参数[5]：先根据患者临床症状、体征及影像学进行定位诊断，确定ACI病灶及其相应供血动脉，以责任血管的平均血流速度(Vm)增加10 cm/s作为改善的指标；然后根据脑血管解剖确定最可能出现侧支代偿的动脉，如果有1条血管Vm增加10 cm/s，判断为侧支循环改善。TCD判断颈内动脉系统狭窄或闭塞时侧支代偿开放标准[2]：①前交通动脉开放：病变侧ACA A1段血流方向逆转，对侧A1段血流方向不变且血流速度明显增快；压迫对侧颈总动脉时，病变侧A1段和M1段血流信号明显减低。②后交通动脉开放：病变侧PCA P1段血流速度较对侧增加20%以上；当压迫对侧颈总动脉时，病变侧P1段和BA血液流速增加明显。③经眼动脉侧支循环开放：病变侧眼动脉血流方向逆转，当压迫患侧面动脉时出现颞浅动脉血流速度降低。④软脑膜血管吻合侧支循环开放：病变侧ACA A1段或PCA P1、P2段血流速度较对侧增加35%以上，且血流方向无变化。

2 结 果

2.12组NIHSS评分比较 2组治疗前NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d后，2组NIHSS评分有所降低，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d后，2组NIHSS评分较治疗前明显下降(P均<0.05)，且治疗组NIHSS评分显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前及治疗7 d、治疗14 d后NIHSS评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组VEGF、MMP-9和NSE水平比较 与治疗前相比，2组治疗14 d后血清VEGF水平均明显升高而MMP-9、NSE水平明显降低(P均<0.05)，且治疗组各指标较对照组变化更明显(P均<0.05)。见表2。

2.32组侧支循环代偿改善情况比较 治疗7 d后治疗组侧支循环代偿改善13例(25.49%)，无改善38例(74.51%)；对照组改善4例(7.84%)，无改善47例(92.16%)，对照组优势明显(2=5.46，P<0.05)。治疗14 d后治疗组有改善21例(41.18%)，无改善30例(58.82%)；对照组改善8例(15.69%)，无改善43例(84.31%)。治疗组改善率显著高于对照组(2=8.14，P<0.05)。

2.42组责任血管血流速度比较 治疗7 d后治疗组出现责任血管的平均血流速度(Vm)增快14例(27.45%)，对照组为6例(11.76%)，组间比较差异有统计学意义(2=3.98，P<0.05)；治疗14 d后治疗组责任血管Vm增快23例(45.10%)，对照组为11例(21.57%)；治疗组在改善责任血管的血流速度方面明显优于对照组(2=6.35，P<0.05)。2组均未见责任血管血流减少者，未出现盗血现象。

表2 2组VEGF、MMP-9和NSE水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组不良反应发生情况比较 2组均无明显不良反应，对血常规及肝肾功能、肌酶谱无明显影响。

3 讨 论

侧支循环是机体内源性的一种保护性旁路血管网，当ACI、冠状动脉粥样硬化、外周血管疾病造成局部缺血损伤时出现[6]。颈内动脉系统重度狭窄或闭塞时会导致部分脑组织缺氧缺血，出现侧支循环代偿可以显著改善其供血。侧支循环分为3级:一级即Willis环；二级自身存在，在缺血发生后一定时间才开放；三级侧支，是脑缺血后诱发新生成的血管，需数天才能完成。VEGF是一种血管生成的调控因子，能刺激血管内皮细胞的分裂增殖，促进组织血管化、促进血管形成和诱导血管通透性增加，脑梗死后出现的缺氧缺血因素可诱导脑神经中的VEGF及其受体表达升高，从而促进梗死区域动脉的生长及新生血管生成，促进侧支循环网络的构成，改善缺血部位血供[7-8]。患者脑侧支循环代偿越好，远期预后良好的概率越大。MRA虽然不能直接计算血管狭窄程度，但如果MRA提示血管重度狭窄或闭塞则其狭窄程度已达到70%以上[9]。TCD可较为准确地反映脑动脉的狭窄程度和脑侧支吻合血管的情况，对于颈内动脉狭窄或闭塞患者侧支网络的评估是一种相对可靠的工具[2]，且安全无创，适用证广，所以运用TCD评估侧支循环代偿情况可为临床研究提供依据。患者发生ACI后,在梗死区域不仅血管内皮细胞、小胶质细胞上调了MMP-9的表达,而且在缺血、缺氧和各种炎性因子的作用下,中性粒细胞、单核细胞、少突胶质细胞、平滑肌细胞等多种细胞也表达了MMP-9,活化的MMP-9可以通过降解细胞外基质成分及内皮细胞细胞膜而破坏局部脑组织和血-脑屏障,导致血液中MMP-9水平增高[10]。研究显示,血清中MMP-9水平与脑梗死面积、神经功能缺损程度、卒中严重程度及转化有密切的关系[11]。NSE在评估神经功能缺损程度中具有高度的特异性，是神经元受损的敏感性指标。ACI患者在梗死灶及周围缺血半暗带处存在大量死亡的神经元，NSE可通过血-脑屏障进入血液，导致NSE水平增加[12]。当ACI发生时，经过积极治疗，血清中MMP-9、NSE水平的降低是神经元损伤好转的标志。

ACI属中医“中风”“卒中”等范畴，为本虚标实之证，标实为痰瘀凝滞、脉络受阻，本虚为心脾两虚、气血不足，治宜遵循补气治其本，活血治其标的原则，以活血通络、益气化瘀为主要治则，以达到气旺血盈、脏腑气机调畅、脑络畅通的作用[13]。中医理论认为气血相关，行气通脉、益气活血，气旺以资新血化生，益气行气能消脉中之瘀，活血可使瘀除脑通、新血得生，益气活血同治，有祛瘀不伤正之妙；因此，提出益气活血中药能够促进血管开放及生成，改善侧支循环[5]。有研究显示，益气活血方促进血管新生的作用机制与上调VEGF及下调其上游调控因子miR-126有关，益气药和活血药具有协同作用[14]。在本研究方中，黄芪为君药，益气推动血行，可助新血化生；党参益气，当归补血活血，赤芍、丹参活血化瘀，川芎活血祛瘀，行气开郁；桃仁、红花活血通络，推陈致新；全蝎、蜈蚣息风通络。诸药合用，共奏益气活血通络之功。现代药理研究表明：黄芪的主要活性成分黄芪甲苷可促进低氧诱导因子-1α蛋白合成，使其向细胞核内转移,通过升高VEGF的mRNA水平,引起内皮细胞迁移、管腔形成、血管新生[15]。丹参多酚酸盐通过调节miRNA-126和p38MAPK信号通路，使VEGF表达增加，进而促进血管新生[16]。川芎可抗血小板聚集，增强纤溶活性，抑制神经细胞炎症反应，抗血管内皮细胞和神经细胞凋亡，促使中枢神经营养因子表达[17]。红花的主要成分羟基红花黄色素A能够促进核仁素表达，调节VEGF水平，促血管新生[18]。赤芍可抑制海马回CA1神经元钠离子流，缓解脑缺血后脑组织损伤，桃仁可抗凝血及抗血栓形成。蜈蚣中含有纤维蛋白酶和纤维蛋白原激活酶,具有一定的溶栓作用。本研究对颈内动脉系统严重狭窄或闭塞的ACI患者使用自拟益气活血通络中药，在治疗14 d后，治疗组VEGF水平明显高于对照组，表明益气活血通络方能够促进血清VEGF水平的表达，提高其在血清中含量，促进脑侧支循环代偿的建立，有利于ACI患者血管修复，起到保护神经功能的作用。在治疗14 d后，治疗组的NIHSS评分及MMP-9、NSE水平明显低于对照组，表明益气活血通络方能降低ACI患者血清MMP-9、NSE水平，从而改善患者神经功能缺损程度，降低NIHSS评分。通过TCD观察益气活血通络方对责任血管血流速度和侧支循环代偿的改善情况，与对照组相比，治疗组改善作用优势显著，提示自拟益气活血通络方能够尽早地改善责任血管的血流速度，促进侧支代偿血管的形成，挽救缺血半暗带。本研究结果显示，治疗7 d后NIHSS评分虽有所下降，但组间比较差异无统计学意义，这可能与脑缺血后神经功能损伤修复慢、三级侧支形成需要一定时间有关，而治疗14 d后治疗组较对照组有明显优势，表明脑侧支循环的建立对患者神经功能恢复及预后有直接影响。

总之，对于气虚血瘀证颈内动脉系统严重狭窄或闭塞的ACI患者，自拟益气活血通络方能够促进血清VEGF水平表达，促进责任血管血流速度的改善及脑侧支代偿血管的建立，挽救缺血半暗带，降低血清MMP-9、NSE水平，更好地促进患者神经功能缺损的恢复，减轻后遗症。

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