右美托咪定对老年髋部手术术后谵妄的影响

杨敬伊，邱 颐

(内蒙古医科大学第二附属医院麻醉科，呼和浩特 010030)

术后谵妄(postoperative delirium，POD)是一种手术应激所产生的急性中枢神经系统功能障碍，表现为显著的认知、注意、睡眠觉醒周期的损害，通常在术后1～3 d内发生，急性发作，病程呈波动性，现在对术后谵妄产生的机制及病理生理尚不清楚，也缺乏有效的预防及治疗方法。术后谵妄是老年重症患者常见的认知功能并发症，危重患者发生率在35%～80%[1]。系术后常见的并发症[2]。有研究[3-4]表明，术后应用右美托咪定可降低心脏手术患者术后谵妄的发生，也可降低危重患者在ICU中谵妄的发生率。右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)具有镇静、镇痛、抗焦虑的作用，且其是一种高选择性的α2肾上腺素能受体(α2-AR)激动药，在治疗剂量内不引起呼吸抑制，适用于ICU患者的镇静、镇痛。该药于2009年美国食品药品监督管理局批准用于全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气，起到镇静的作用，同年在我国上市[5]。

老年人多伴有骨质疏松和躯体活动能力下降，跌倒等轻微外伤极易导致髋部骨折，其治疗仍以手术为主。术前睡眠剥夺、疼痛焦虑、术中实施麻醉及维持麻醉药物的使用等均是诱使老年髋部手术患者发生严重术后谵妄的高危因素，因此，除在围术期实施严格管理外，合理有效的术后镇静、镇痛也是促进患者术后快速恢复的关键[6-8]。术后谵妄不但会增加患者术后坠积性肺炎、褥疮等并发症的危险，甚至可能引起患者坠床、人工关节脱位、拔出引流管或尿管等意外的发生，或造成持续性认知功能损害，严重影响患者的预后[9]。本文将右美托咪定对老年髋部手术发生术后谵妄的影响综述如下。

1 术后谵妄的诊断

临床上大致将谵妄分为hyperactive(活动增多型)、hypoactive(活动减少型)、mixed-form(混合型)3个类型，谵妄确诊采用CAM快速诊断。快速诊断谵妄只需以下4个特征:1)急性起病，病情波动;2)注意力不集中;3)思维无序;4)意识水平改变。确诊谵妄需要1)、2)存在，同时伴有3)或4)两者或两者之一。整个评估过程不超过5 min，具有较高的诊断符合率[10]。使用CAM确诊谵妄后，再进行谵妄严重程度评分(DRS)，DRS共10个条目，每个条目分值0～4分，最高评分总分为34分[11]，分值越高提示谵妄程度越严重。采取谵妄评定法评估患者手术当日(d0)和术后第1日(d1)、第2日(d2)及第3日(d3)的谵妄发生率。

2 术后谵妄的影响因素

2.1 年龄

老年髋部骨折患者术后发生谵妄的一个重要独立的因素是年龄。有研究显示，年龄≥75岁的患者术后谵妄的发病率远远高于其他年龄段患者，这可能是忧郁高龄患者脑组织退行性改变，导致中枢神经递质含量变化，从而诱发谵妄[12-13]。高龄是术后引起谵妄不可避免的一个危险因素，因此，对于老年患者术后要加强陪护，及早发现谵妄的早期症状并且及时治疗。

2.2 术前合并疾病

老年髋部骨折患者术前多合并有痴呆、高血压、糖尿病、低氧血症等内科疾病[14]。Lee等[15]研究表明对于老年髋部骨折患者如果术前伴有痴呆，术后的谵妄发生率会很高。王福权[16]研究显示，我国老年髋部骨折患者并存内科疾病者占75.2%～82%，并存两种以上合并症者占37.6%～38.0%。而任大强[17]认为，老年髋部骨折患者合并症的种类越多，术后谵妄的风险就越高。这可能与合并疾病导致老年患者中枢神经系统功能减退，致使难以耐受麻醉和手术过程，引起脑缺氧、脑水肿等脑机能障碍有关[14，18]。

2.3 手术方式

髋关节置换术的手术方式包括:各种骨折复位内固定术、人工双极股骨头置换术、人工全髋关节置换术。其中对于髋部骨折，髋关节置换术较骨折复位内固定术创伤大、手术时间长、出血多，且髋关节置换术大部分可能还涉及骨水泥植入综合征、术后低氧血症等诸多问题，因此，髋关节置换术较内固定手术患者术后谵妄的发生率高[19]。李瑞玲等[20]认为，全髋关节置换术后低氧血症发生率、谵妄发生率及严重程度均较内固定术组高，可能与术中脂肪栓塞综合征及肺动脉血栓有关。

2.4 麻醉方式

在系统性回顾的Meta分析中，谵妄的发生在全身麻醉和局部麻醉这2种方式中并没有明显的统计学差异，提示全身麻醉可能提高了术后发生认知功能障碍风险，但没有增加谵妄的发生率，控制麻醉深度和应用髂筋膜腔阻滞有利于预防谵妄[21]。无论是在全身麻醉，还是在脊髓麻醉过程中，将麻醉的深度控制在较浅的水平，能降低术后谵妄的发生率[22]。Radtke等[23]对114例老年髋部骨折患者，进行双盲随机对照试验，发现相对于深麻醉，术中浅麻醉能减少50%的谵妄发生率。Rashiq等[24]对21项随机对照试验研究(共1422例患者)进行系统回顾发现，在辅助应用的多种外周神经阻滞方法中，髂筋膜阻滞是一种很有潜力的预防方法，它可能不能降低高风险患者术后谵妄的发生，但可降低中度风险患者谵妄的发生率。

2.5 手术应激反应

由于患者在整个围术期中精神比较紧张，造成患者在牵引、术中、术后产生应激状态。随着年龄的增长，机体的各项脏器功能下降，对于骨折、手术等应激源的反应能力亦下降，环境的适应能力减弱，因此，谵妄的发生率提高。并且年龄较大的患者脑组织退化显著，造成中枢胆碱能神经元减少，乙酰胆碱、γ-氨基丁酸及去甲肾上腺素等神经递质发生紊乱，脑部功能出现异常，手术时及术后的应激与反应代偿的有效性降低，出现低氧血症，脑血流量减少，而诱发谵妄[25]。

3 右美托咪定的药理作用

右美托咪定是高选择性中枢α2-AR激动剂，被认为是α2-AR的完全激动剂，有抗交感、镇静及镇痛作用。其临床负荷剂量为1 μg·kg-1，起效时间约为15 min，消除半衰期约为2 h。可通过激动突触前膜α2-AR，抑制去甲肾上腺释放，并终止疼痛信号的传导，同时，通过激动突触后膜受体，抑制交感神经活性，从而降低血压和心率[26]。右美托咪定也可提高脑组织氧摄取率，稳定神经组织微循环血流动力学，同时刺激脑干蓝斑核内α2-AR，即抑制cAMP水平上升，又阻断蛋白激酶A及下游磷酸化环节，从而降低脑部伤害性神经递质释放量，可导致镇静及缓解焦虑[27-30]。右美托咪定具有剂量依赖性镇静、抗焦虑和镇痛作用，且无呼吸抑制，小剂量右美托咪定(0.2 μg·kg-1·h-1)用于ICU患者的镇静，可有效降低患者谵妄的发生率[31-32]。

4 右美托咪定对术后谵妄的干预作用

右美托咪定有内在的“谵妄保护效应”:1)谵妄是多种神经递质异常的共同症状。右美托咪定可与脑、脊髓的去甲肾上腺素受体结合，发挥其镇静作用。2)右美托咪定的突触前去甲肾上腺素能递质效应。去甲肾上腺素能系统的改变是发生谵妄的可能原因。3)中枢神经系统中的低氧血症和缺氧是导致谵妄的生物分子紊乱的关键事件，而右美托咪定在镇静时没有呼吸抑制的作用。4)抗胆碱能药物和阿片类等药物的应用与谵妄关系密切，右美托咪定具有镇痛作用，没有明显的抗胆碱能效应。5)睡眠的剥夺与破坏可促使谵妄的发生。右美托咪定能产生一个类似生理状态的睡眠-觉醒周期，同时具有神经保护作用[33]。王颖林等[34]将120例择期行全髋关节置换术患者随机分为C、D 2组，D组在切皮前静脉开始输注右美托咪0.2 μg·kg-1·h-1至术毕，C组输注等量等速的生理盐水。与C组比较，D组谵妄发生率显著降低(P<0.05)，提示右美托咪定持续输注可降低高龄髋关节置换术患者术后谵妄的发生。邓书等[35]发现，老年患者全身麻醉诱导过程中给予右美托咪定能够提高心率变性，有效调节交感-迷走神经的张力及均衡性，稳定心血管功能。姚凤珍等[36]认为，右美托咪定可降低老年全髋关节置换患者术后认知功能障碍的发生率。麻醉诱导前静脉泵注0.5 g·kg-1右美托咪定可以稳定老年患者全髋关节置换术中血流动力学，降低术后谵妄发生率，缩短谵妄持续时间，减少住院时间。姚月勤等[37]发现，麻醉中输注右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1直至总剂量达200 μg，可显著减少患者术后谵妄的发生。这可能与右美托咪定独特的药理学机制如激动α2-AR，降低交感神经活性及抗炎、抗氧化作用相关。

右美托咪定与麻醉药联合使用会产生协同效应，麻醉诱导时可减少依托咪酯及术中七氟醚用量，提示右美托咪定可减少静脉麻醉药及吸入麻醉药的用量，其本身又具有神经保护作用，因此能降低老年患者术后谵妄的发生率[38-39]。在术前诱导时应用右美托咪定，能减弱喉镜窥视、气管插管所引起的心率增快、血压升高等血流动力学波动，并减少丙泊酚、苯二氮卓类及阿片类药物的使用量[40]。右美托咪定可使血浆儿茶酚胺的水平下降70%，降低心脏负荷和心肌耗氧量，具有抗心肌缺血的作用，降低麻醉诱导期低血压发生，并且抑制插管和拔管时血压升高和心率加快，它的心脏保护作用可能和其抗交感神经、抗炎作用、抑制线粒体通透性转化孔开放及抑制心肌细胞的凋亡等多种机制相关[41]。右美托咪定可减轻患者术后烦躁，改善患者术后睡眠质量，可能对谵妄的发生也起到一定的预防作用。总之，右美托咪定具有镇静、镇痛作用，在老年人髋部手术中其辅助于全身麻醉可有效减少全身麻醉药物舒芬太尼和丙泊酚等的用量，使围麻醉期血流动力学稳定，降低术后谵妄发生率。

5 结语与展望

老年髋部骨折患者产生术后谵妄的发生率很高，术后谵妄会对疾病预后等造成影响，同时增加医护人员的执业风险。右美托咪定对术后谵妄的治疗已得到愈来愈多的关注，其复合麻醉可降低高龄髋关节置换术患者术后谵妄的发生，是减少患者术后谵妄的有效手段。应提高对谵妄的认识水平，寻求合理的术前、术后的干预措施，以减少术后谵妄以及谵妄伤害的发生。