ABCA7基因多态性与散发性阿尔茨海默病易感性的研究进展

刘敬，孟新玲

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是以脑内神经纤维缠结和老年斑为病理特征的神经退行性疾病，临床表现为进行性认知功能减退，最终发展为痴呆。其中β淀粉蛋白（amyloid β，Aβ）在中枢神经系统中沉积形成老年斑是AD发生的核心事件。按发病年龄不同，AD可分2种类型：发病年龄＜65岁的为早发型AD，约占6%；发病年龄＞65岁的为迟发型AD，约占94%[1]。AD还可划分为家族性AD和散发性AD。早发型AD是一种常染色体显性遗传病，有家族聚集现象；迟发型AD多为散发性。散发性AD病因和发病机制不明，通常认为是遗传、环境、代谢等多种因素共同作用。全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）发现了许多新的易患基因区域，这些基因被称为迟发型AD易感基因，载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）是在世界范围内得到公认的易感基因，但ApoEε4等位基因只占迟发型AD患者风险的42%，其基因的多态性并不能完全解释所有因染色体19q13等区域突变而引起的基因变异。近来大量研究证实胆固醇的代谢异常在AD的发生发展、Aβ的产生中起着重要作用[2]，三磷酸腺苷结合盒转运体7（ATP-binding cassette transporter A7，ABCA7）基因同其他ABC家族的成员一样，参与脂类代谢。ABCA7多态性与AD的关系成了研究的热点。本文将ABCA7基因多态性与散发性AD易感性的关系作一综述。

1 ABCA7基因概述

ABCA7基因首次在人巨噬细胞中被发现，在骨髓细胞中主要是单核细胞和粒细胞中大量表达。原位杂交试验显示，ABCA7在成年大鼠大脑，尤其是海马CA1区神经元中有较高表达[1]。kim等[4]研究发现ABCA7 mRNA在小胶质细胞中的表达是神经元中的10倍。人ABCA7基因位于19q13.3，包含46个外显子，总长度约32 kb，其mRNA总长度6.8 kb，编码生成1个由2146个氨基酸组成的分子质量为220 KDa的多肽分子[3]，为分子转运蛋白，包含具有2个高度保守的细胞浆ATP结合盒和2个跨膜结构域[5]，主要负责转运脂质和其他脂蛋白分子通过细胞膜[6]。研究表明，在巨噬细胞，低密度脂蛋白正性调节mRNA和编码蛋白质的表达，高密度脂蛋白使其表达下调[3]。

2 ABCA7对AD的影响

2.1 ABCA7对血脂的影响

血清中高脂肪和高胆固醇含量均是AD发病的危险因素[7,8]，血清总胆固醇水平与AD和轻度认知损害患病率呈正相关，血清胆固醇水平升高可增加AD风险达3倍以上。Ullrich等[9]在小鼠体内实验中发现，高胆固醇血症可增加Aβ肽段（1～40）的产生和tau蛋白磷酸化，并对胆碱能神经元的数量和功能及学习记忆能力造成影响。ABCA1目前研究最多，它是一种膜整合蛋白，通过在细胞膜上形成依赖ATP酶的通道，介导细胞内的游离胆固醇和磷脂等成分转运至尚未结合脂质的apoE和apoA-I，对细胞内外胆固醇代谢稳态的维持起着重要作用[10]。目前ABCA7的脂质运输作用仍不清楚，ABCA7是ABCA1最接近的同系物（两者所含氨基酸54%相同），预测ABCA7将强有力的刺激细胞内的胆固醇流出至尚未结合脂质的apoE和apoA-I[11]。ABCA7在造血细胞特别是在巨噬细胞中有促进脂质排出作用。但有研究发现，ABCA7的表达促进磷脂包括卵磷脂和鞘磷脂的流出，并不能有效促进胆固醇流出[12]。目前正在讨论特定的血浆磷脂水平是否可以作为AD早期的标志物[13]。与预期不同的是，从巨噬细胞分离出ABCA7，小鼠表现出正常的胆固醇和卵磷脂的释放，这表明，ABCA7可能有另一个不同的生物学功能[14]。因此，ABCA7如何影响AD患者的脂质代谢，还需要更多深入的研究来证实。

2.2 ABCA7对Aβ的影响

AD病理改变机制中Aβ起着重要作用[15]，不仅是老年斑的起始物质和主要结构物质，对神经细胞还具有毒性作用，因此它被认为是AD发生的早期触发因素。Aβ由淀粉样跨膜前体蛋白（APP）依次经蛋白水解酶β、γ分解得到，主要包括Aβ40和Aβ42。目前已确知（APP）基因、早老1（PS1）基因、早老2（PS2）基因突变导致早发型家族性AD的发生，而ABCA7基因是迟发型AD的其中一个易感基因，其功能丧失的突变将明显增加患病风险[18]。ABCA7可促进胆固醇外流和抑制Aβ分泌，并能通过C1q补体途径增强巨噬凋亡细胞的功能。研究结果证明，ABCA7表达通过增强吞噬Aβ、凋亡细胞和合成底物的作用来降低AD的危险性[22]；ABCA7通过清除Aβ沉积来降低AD的危险性[16-17,19]。最近有研究发现，在AD大鼠模型中敲除ABCA7基因，脑内海马区Aβ斑块沉淀增加53%[19]。Hughes等[31]通过PET成像发现ABCA7rs3764650多态性与Aβ斑块显著相关。在敲除ABCA7的模型中，吞噬细胞使Aβ聚集成二聚体或三聚体，这说明ABCA7基因的敲除减弱了清除Aβ的能力[19]。敲除ABCA7将会改变小鼠大脑的血脂水平及使记忆力受损。另外在培养的淀粉样APP/PS1小鼠模型中，ABCA7的缺失加速斑块负荷的形成，其发生机制可能是通过增加β分泌酶的水平而促进APP分解为Aβ，但对Aβ的清除不产生影响[20]。

2.3 ABCA7常见位点变异与AD的关系

2011年Hollingworth等[21]通过大型基因组计划检测到第1个非同义SNP rs3752246，后来在其他人群和亚种人群中证实了这一研究[21]。除了非同义SNP，rs3764650被发现影响ABCA7的表达，其最小等位基因的较低表达水平与较高AD风险相关[22]。最近有研究报道，AD保护性rs3764650等位基因与增加ABCA7基因表达有关[22]，推测相关SNP通过增加ABCA7的表达来实现对AD的保护作用。2012年Karch等[23]发现最小等位基因与发病年龄和疾病持续时间有关，但对ABCA7的表达水平没有影响。2014年一项关于中国汉族人ABCA7基因型与AD的研究发现，ABCA7基因型与中国汉族人散发性AD密切相关，其结果受年龄和ApoEε4状态的影响，即ApoEε4携带者和年龄增加了ABCA7对散发型AD的相关风险，然而rs3764650最小等位基因G与AD发生无明显相关[24]。ABCA7 rs3764650多态性与AD患者老年斑负载直接相关[25]。尸检脑组织ABCA7 mRNA的表达也与高级认知功能下降有关[23]。有研究表明，ABCA7 rs3764650与ApoEε4在语言学习和记忆、工作记忆和瞬时记忆3个认知域存在明显的相关性[26]。ABCA7在脑不同部位的表达差异微弱[27]。2013年Reitz等[28]在一项5896例60岁以上非裔美国人的研究中发现了新的ABCA7 SNP位点rs115550680（OR=1.78）。一项对 74046 人的 meta分析中[29]，GWAS在ABCA7附近确定了几个风险等位基因SNPs位点，包括rs3764650和rs4147929，其位点的多态性增加患LOAD的风险。然而，这些基因多态性对ABCA7的功能和AD的影响尚知之甚少[22]。最近一项冰岛人口的研究表明，ABCA7罕见的功能丧失的突变将增加患AD的风险（OR=2.1)，在相同人群的二次研究中，这种关联性的OR值为1.7。其中位点rs200538373的变异，导致密码子提前终止[18]。因此推测，ABCA7功能的丧失增加患AD的风险，增加ABCA7的表达与降低AD的风险相关。Cukier等[30]在关于非裔美国人的研究中发现，ABCA7风险等位基因之间的缺失存在较高的连锁不平衡，且ABCA7缺失可能表现出种族特定的致病性改变。然而，在AD患者中ABCA7表达显著高于非AD的人。因此，ABCA7的表达似乎是一种代偿机制[22]。ABCA7基因与AD的相关性研究成为研究的热点，但其基因多态性对AD具体发病机制及研究结果尚无一致结论，造成这些结果不一致的原因可能是与研究对象种族、不同地区人们的遗传异质性或后天生活习惯如饮食、运动等以及既往基础疾病的影响有关，这要求对不同种族、不同地区的人们进行多次重复研究，从而提供更明确的证据。

综上所述，ABCA7同其他ABC家族的成员一样，通过在细胞膜上形成一种依赖ATP酶的通道，介导细胞内的游离胆固醇和磷脂等成分的转运，对细胞内外胆固醇代谢稳态的维持起着重要作用；ABCA7可促进胆固醇外流和抑制Aβ分泌，且rs3764650多态性与AD患者老年斑负载直接相关。因此，探索ABCA7在AD发病中所扮演的角色对AD患者的诊断及治疗非常重要。此外，还需要更大规模的调查、更长时间的随访来探索ABCA7基因多态性对AD发病的影响。

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