炎症性肠病患者围产期护理管理的研究现状

尤丽丽，关玉霞，李思嘉，何 叶，刘昕仪

（1.中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院，北京 100730；2.中国医学科学院北京协和医学院护理学院，北京 100144）

炎症性肠病（inflammatory bowel diseases，IBD）包括克罗恩病（Crohn’s disease，CD）及溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），是一组病因不明的慢性肠道炎症性疾病，该病好发于15～30岁的青壮年，约半数患者确诊时年龄＜35岁，且发病率女性高于男性，高达30%的女性IBD患者因担心受孕、妊娠、分娩受疾病影响，表示“自愿不生育”，这一比例远远高于普通人群（7%）［1］。且在IBD女性患者中“自愿不生育”人数远超过真正有生育问题的人［2］。IBD女性患者担忧的主要问题包括生育能力、妊娠和IBD之间的相互影响、分娩方式及其妊娠结局等。因此，本文针对相关问题进行文献回顾，旨在为临床护理人员提供相关依据。

1 遗传对IBD的影响

IBD的发病具有遗传倾向，Gearry等［3］对新西兰638例CD患者与653例UC患者的调查显示，IBD患者后代的患病率是普通人群的2～13倍，同卵双胞胎同时患有UC的可能性为15.4%，同时患有CD的可能性为30.3%。Laharie等［4］研究显示，若父母一方患有IBD，后代IBD患病率约为1.6%～5.2%；若父母双方均患有IBD，后代的患病率为33%。而在最近的一项研究中发现，遗传并不是决定后代发病的唯一因素，IBD患者的后代也不一定会发展为IBD，以前的研究高估了遗传学对IBD的影响［3］。故医务人员应明确告知育龄期IBD患者，遗传并不是决定后代发病的唯一因素，其他因素如环境、个人生活习惯等也可能导致IBD的发生。

2 IBD对女性患者生育能力的影响

通过对国外11项研究进行meta分析发现，女性IBD患者的生育率减少了17%～44%，较一般人群生育率低，主要原因是患者缺乏疾病相关知识，认为疾病会影响生育能力，因而选择不要孩子，同时与炎症发生的位置有关，活跃的结肠炎症和回肠末端疾病可以减少女性IBD患者的生育能力［5］。然而，大量研究显示绝大部分非疾病活动期IBD女性患者的生育能力与常人并无差异，只有在某些特定条件下，IBD患者的生育能力才会受影响，如处于疾病活动期的女性患者月经周期不规律，输卵管、卵巢炎症，肛周病变等疾病会降低妊娠的几率。最近的一项分析表明，女性IBD患者在接受回肠肛门吻合术治疗后生育率下降，不孕症发生率从术前的5%增至术后的48%，行过直结肠切除术和回肠袋肛门吻合术的女性患者比未行过此类手术的患者妊娠可能性要小，且不孕的风险也将增加3～4倍［6］，避免这种并发症的方法是采用回直肠吻合术来保存患者的生育能力。另有研究发现，腹腔镜手术及回直肠吻合术术后引起粘连较少，女性患者妊娠率明显高于常规开腹的相同手术［7］。故IBD女性患者想要成功妊娠，选择的时期应在疾病缓解期，且对于必须行手术的育龄女性患者，建议其尽量选择回直肠吻合术或腹腔镜手术以维持生育能力。

3 IBD对妊娠的影响

大部分的研究表明，IBD对妊娠的影响主要取决于疾病活动情况及用药，处在疾病活动期的妊娠IBD患者与缓解期相比，出现早产和低体重儿的风险更高［7-14］。IBD与缓解期女性患者的妊娠结局无关，对活动期的女性患者而言，则易出现胎儿早产、低体重儿、胎龄小、先天畸形、自然流产等不良妊娠结局，但炎症性肠病的存在似乎并没有影响孕产妇妊娠相关并发症，包括高血压和蛋白尿［8，11］。一项对欧洲12个国家332名IBD妊娠期妇女的前瞻性研究发现，86.9%患者在受孕时病情即已缓解，85.8%患者在整个妊娠期处于疾病非活动期，而73.7%受孕时处于疾病活动期的患者在妊娠过程中病情缓解，该研究显示IBD患者妊娠结局与正常人群无差异，其结果也表明IBD和不良怀孕结局无关［13］。因此，应建议IBD患者在疾病缓解期受孕，若条件允许，应在整个妊娠期间维持治疗，对非妊娠的患者来说疾病爆发时应该给予恰当的检查和治疗。若IBD患者在活跃期受孕，进行缓解治疗比不经过治疗继续妊娠出现不良结局的风险更小。另有研究表明IBD增加了孕妇血栓栓塞和营养不良的风险，IBD孕妇在妊娠期发生蛋白质热量营养不良相当常见［11，15］。因此，IBD孕产妇住院期间医务人员应采取相应措施预防深静脉血栓栓塞，并认真监测IBD孕产妇饮食摄入及体重变化。

4 妊娠对IBD的影响

妊娠对IBD的影响主要取决于妊娠前IBD是否处于活动状态。若妊娠前，疾病处于活动期，那么在整个妊娠期疾病复发的风险将会增加两倍，且病程较长的患者在妊娠期复发的风险可能会增加［16］。在整个孕期，受孕时或怀孕前3个月处于活动期的女性患者比处于缓解期的女性患者更有可能导致疾病活动［9，17］。如果IBD女性患者受孕时处于疾病缓解期，那么其复发的风险与非妊娠的女性患者一样，妊娠并不会增加IBD复发的风险［15］。早期的研究报告显示，IBD患者在妊娠期和围产期疾病发病率更高，但可能是由于其在怀孕期间停止用药或分娩后哺乳期吸烟导致这一现象的发生［8］。也有研究表明，妊娠可以改变IBD女性患者的疾病程度，已育女性与未育女性患者相比，IBD较少复发，复发间隔时间也较长［8，11，15-16］。一项对 61名女性CD患者的研究表明，妊娠能减少克罗恩病的活动［18］。但另一项对92名女性CD患者的研究发现该结果没有统计学差异，且病程较长的患者在怀孕期复发的风险可能会增加［16］。因此，妊娠时疾病的活动程度可以预测妊娠期间的疾病病程，理想状态下女性妊娠时应处于疾病缓解期。有患者认为终止妊娠可以缓解疾病进展，但目前尚无证据表明诱导流产能改善疾病的活动程度，因此，终止妊娠并不是一种有效的治疗手段。

5 IBD治疗药物对妊娠安全的影响

大量研究证明，积极的药物治疗不会对IBD患者的妊娠结局造成不良影响。根据美国食品药物管理局对妊娠期药物使用的安全性分级，除甲氨蝶呤和沙利度胺外，多数IBD治疗药物是安全的，与重大不良妊娠结局无关［5］。IBD患者在妊娠期仍可以通过继续服药来控制和缓解IBD疾病进程。但甲氨蝶呤、沙利度胺和复方苯乙哌啶应该在计划怀孕前尽早停用。

5.1 糖皮质激素能通过胎盘并到达胎儿体内，但是胎盘内的酶能将糖皮质激素转变为不活跃的代谢物。而肾上腺皮质激素、氢化泼尼松和甲基强的松龙能比地塞米松或者倍他米松更有效地通过胎盘进行代谢，因此是怀孕期间的首选药［19］。但多数研究表明在妊娠期使用糖皮质激素的患者会发生各种疾病，如哮喘。另有研究表明，妊娠前三个月胎儿在子宫中糖皮质激素暴露与新生儿唇裂发生率升高有关，因此应告知患者使用糖皮质激素的风险［5，19-20］。

5.2 美沙拉秦制剂在怀孕期间使用被认为是安全的；柳氮磺胺吡啶抑制叶酸合成，所以服用柳氮磺胺吡啶的女性患者应该补充叶酸（5 mg／d），以防止胎儿神经管缺陷［21］。

5.3 生物制剂的安全性目前仍在研究中，英夫利昔单抗目前使用的时间最长，没有充分证据发现其有增加胎儿或母体的风险。目前的做法是在怀孕的最后3个月停止使用生物制剂，因为这一阶段是大剂量的药物可以透过胎盘的时期。然而一项研究结果显示，在停止使用生物制剂的孕30周处于IBD缓解期的女性，仍在脐带血里发现了英夫利昔和阿达木单抗［22］。控制生物制剂的确切时间现在仍有争议，尤其是针对每周还是每两周提供阿达木单抗的问题，但对于处于高风险的患者或在疾病活动期的患者来说，这些生物制剂应该在整个妊娠期间坚持使用［23］。长达6个月之久的时间内可在婴儿体内可检测到英夫利昔和阿达木单抗［24］。在子宫内接触英夫利昔的儿童至少在短期内发育正常，没有增加感染率、过敏反应几率，或者降低接种反应［25］。然而，被暴露于免疫调制剂和生物制剂的婴儿在9—12个月已经观测到有感染率的增加［26］。因此，母亲在妊娠期间使用英夫利昔，孩子在出生6个月内避免接种活疫苗。

对于妊娠的女性患者来说，疾病活动程度比药物应用的风险更大。对孕妇而言，突然停药比药物本身造成的不良反应危害更大。此外，妊娠期更换用药也可增加疾病复发的风险。若患者计划妊娠，则需遵医嘱用药。若意外怀孕，建议不要盲目停止用药。若在妊娠期疾病复发则需积极的进行药物治疗，以控制疾病的发展。

6 IBD对产妇分娩方式的影响

分娩方式主要取决于患者自身的基础条件和产科医师评估后的必要性，胃肠动力学和结直肠外科医师应给予产科医师和患者平衡的观点，如产后括约肌（盆底）损伤对现在和未来的肠功能所造成的影响，建议患有会阴疾病或直肠活动性疾病、肛周疾病的患者选择剖宫产术，虽然有些临床医师提倡对所有IBD患者选择剖宫产术，但允许缓解期或轻微疾病的女性患者经阴道分娩［27-28］。此外，Ilnyckyji等［29］的回顾性研究显示，无肛周疾病的女性患者，18%经阴道分娩后（包括侧切）会发展为肛周疾病，比一个不受控的会阴撕裂要好些，故患者若选择经阴道分娩时应尽可能避免选择会阴切开术。阴道分娩后可能导致肛周疾病的出现或恶化，然而其他研究表明，经阴道分娩的女性患者与行剖宫产的患者相比，出现肛周疾病的几率并无差异，即使其有肛周疾病的病史，采用了阴道分娩后，其病情也并没有复发［30］。在已患有肛周疾病的情况下，尽管IBD的女性进行剖宫产术的比率较正常人增加1.5倍是事实，但是单独的IBD的诊断并不会对分娩方式产生影响，也并不是采用剖宫产术的手术指征［31］。经过结肠造口术、回肠造口术或者自制性回肠造口术的患者可以采取阴道分娩，但如果因为其他原因导致产科风险增加，应对剖宫产术的限制降低。

7 IBD对母乳喂养的影响

7.1 母乳喂养是否有损IBD母亲健康尚有争议 研究显示，母乳喂养与疾病活动增加相关，但是否与疾病进程或药物停用有关尚不清楚。母乳喂养可能会加重炎性反应，这是因为催乳素能够使肿瘤坏死因子的产量增多［32］，而且在其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎中也发现催乳激素水平增加。基于对药物影响的担忧、医师的建议或个人的选择，很多炎症性肠病女性患者不会母乳喂养［33］。在IBD病情进展过程中有人认为母乳喂养的影响和卫生假说有关，母乳喂养能增加新生儿对微生物菌群和食物抗原的耐受，从而防止免疫激活延迟抗原暴露［34-36］。有研究发现，进行母乳喂养（26%）和未进行母乳喂养（29.4%）的女性相比，产后一年间疾病的复发率没有增加［37］。

7.2 母乳喂养是否对婴幼儿IBD的发展尚有争议一些研究发现母乳喂养与炎症性肠病的诊断无关［38］。然而，一些报告指出在婴儿期缺乏母乳喂养会增加溃疡性结肠炎和克罗恩病的风险［39］。最近的研究报道母乳喂养的保护作用降低了IBD的发展几率［3，40］。两项回顾性调查研究发现，母乳喂养与早发型IBD发展风险降低有关［41-42］。

7.3 应用治疗药物分泌的乳汁对婴儿的影响 大部分IBD治疗药物在母乳中均可少量检出。研究表明，5-氨基水杨酸和柳氮磺胺吡啶相对安全，在哺乳期间可以继续服用；激素类药物、硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤的服用需要谨慎对待，为确保安全可遵循一定的规律进行母乳喂养；目前关于哺乳期使用生物制剂缺乏足够的安全性证据，因此使用生物制剂则不建议进行母乳喂养；由于缺乏充足的研究，除了特定的情况，应避免使用环孢霉素类药物进行母乳喂养。

7.3.1 柳氮磺胺吡啶 柳氮磺胺吡啶在体内被分解为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。研究表明，服用柳氮磺胺吡啶后母乳中不含柳氮磺胺吡啶及5-氨基水杨酸成分，磺胺吡啶和它的代谢物在母乳中的含量很低；母乳喂养后婴儿血清中含有的柳氮磺胺吡啶的浓度也很低［43］。柳氮磺胺吡啶很少引起血性腹泻，但有婴儿血性腹泻可能与柳氮磺胺吡啶的母乳暴露有关的个案分析［44］，但是并没有确定。柳氮磺胺吡啶有取代胆红素效因而导致新生儿黄疸，但是通过母乳转移到婴儿体内的药物产生的黄疸效应是微不足道的［43，45］，所以正常新生儿的母亲在母乳喂养期间可以继续服用氨基水杨酸盐和柳氮磺胺嘧啶。但柳氮磺胺吡啶可致恶心、呕吐、食欲下降、皮疹、血小板减少、白细胞减少、贫血等不良反应，因此对于高危儿（即早产儿或有溶血性疾病的儿童），由母体摄入柳氮磺胺吡啶可能会增加额外的风险［43］，因此新生儿存在上述情况时需要谨慎对待。

7.3.2 硫唑嘌呤和6-羟基嘌呤／羟基嘌呤类 硫唑嘌呤和羟基嘌呤在怀孕期间可以继续服用，如上所述，但在母乳喂养期间使用该药物的患者仍担心潜在的致肿瘤性和新生儿感染的易感性增加［46］。最近的研究表明，在母乳中只有非常少量硫唑嘌呤／羟基嘌呤可以检测到，且在婴儿体内检测到的量是微不足道的［46-50］，以6-巯基嘌呤为例，此类药物在血液中代谢的半衰期少于2 h［47］，而此类药物在母乳中的代谢规律是服药后、开乳的前4个小时内在母乳中可检测到硫唑嘌呤的是最高浓度［47］，因此建议对前4个小时的母乳采取“吸出并倒掉”。到目前为止，还没有报道接触含硫唑嘌呤母乳的婴儿增加感染的风险［51］，因此认为在母乳喂养期间继续这些药物是安全的［47，51］。所以在母乳喂养期间硫唑嘌呤和6-羟基嘌呤期间可以继续服用，可将开乳后的前4个小时的母乳丢弃使到达婴儿体内的药物含量最少。

7.3.3 皮质类固醇类 一般来说，此类药物在血液中的半衰期为2.5～3.5 h［52］，糖皮质激素能转移到母乳，但处在一个非常低的水平［52-53］，在服药最初的4 h内母乳中糖皮质激素浓度最高［52］，女性患者服用中小剂量糖皮质激素时可以常规哺乳，但当剂量较大时（泼尼松＞20 mg／d），建议患者将服药后前4h的母乳“吸出并丢弃”后哺乳［70］，使到达婴儿体内的药物数量最少。

7.3.4 甲氨蝶呤类 甲氨蝶呤能进入到母乳［54］，该药具有致畸性，因此在母乳喂养期间是禁忌使用的［55-56］。

7.3.5 生物制剂 如前所述，怀孕期间生物疗法可以继续，但在怀孕后期需要控制。研究显示，母乳中没有检测到英夫利昔和阿达木单抗，而且婴儿没有重大不良事件的报告［57-63］。而且认为产后可在婴儿体内检测到的药物可能是由于妊娠期通过胎盘转运的［62］。因此，尽管母乳喂养期间生物制剂疗法可以继续，还需要进一步的研究来确定这些生物疗法对婴儿的肠胃免疫力和系统性免疫系统发展的影响［61，63-64］。目前初步结果没有发现母乳喂养和接触生物制剂疗法的婴儿感染风险之间有任何的联系［26］。

7.3.6 环孢霉素类 环孢霉素确实可以进入母乳，但如果暴发性结肠炎时可以服用。文献中所记录的病例和在妊娠及哺乳期一系列接触环孢霉素的新生儿，报道了在母乳中不同水平的环孢霉素和母亲及新生儿接触后有相对好的结果［64，65-68］。1例严重的溃疡性结肠炎患者在哺乳期间服用了环孢霉素的病例也报告了母亲和新生儿短期内有好的结果。目前需要更多的研究来确定对接触含环孢霉素母乳的新生儿的长期影响。

总的来说，在母乳喂养期间环孢霉素已被用于治疗暴发性结肠炎，然而，由于缺乏充足的对环孢霉素的研究，英夫利昔单抗是一般疾病药物治疗的首选。

8 小结

IBD女性患者需考虑多方面问题，患者及家属常常需要疾病的专业指导。因此，医务人员应主动告知IBD患者，除遗传外，环境、个人生活习惯等均可能导致IBD的发生，嘱其备孕期及妊娠期戒烟、戒酒；因其妊娠结局与疾病活动度密切相关，建议其在疾病缓解期受孕，妊娠前及妊娠期应充分咨询、密切监测、及时有效地控制IBD病情，取得并维持疾病缓解，从而成功地管理症状、获得最佳的妊娠结局；此外，在药物方面，除甲氨喋呤和沙利度胺外，绝大多数IBD的治疗药物对妊娠是安全的，因而可建议患者在妊娠期间继续进行IBD相关药物治疗。在今后临床护理工作中，应与IBD患者充分沟通，尽量消除患者对生育能力、妊娠、母乳喂养的错误认识以及对治疗药物的抵触心理，积极配合治疗，进而帮助IBD患者顺利度过妊娠期、分娩期及产褥期。