中链脂肪酸和α-亚麻酸辅助治疗阿尔茨海默病的研究进展

李 峰，薛长勇

(解放军总医院营养科，北京 100853)

阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆和认知损害为特点的神经退行性疾病[1]，其病理表现主要包括β淀粉样蛋白斑块(AP)和神经纤维缠结(NFT)等[2]。随着世界人口老龄化增加，AD的发病率逐年增大，2015年WHO的数据显示，全球每年新增痴呆患者人数接近770万[3]。我国现有AD患者约300万～400万，大样本流行病学调查我国55岁AD患病率为2.57%、65岁以上为4.6%。不同脂肪酸对于脑神经组织和认知功能的影响历来是研究的热点，而老龄化本身就会引起脂肪重新分布，产生脂毒性，导致慢性代谢疾病，并且长期摄入饱和脂肪酸或反式不饱和脂肪酸又是诱发AD的危险因素[4]，而中链脂肪酸(MCFA)、ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3PUFAs)和单不饱和脂肪酸则是AD的保护因素，尤其是MCFA和ω-3PUFAs如α-亚麻酸(ALA)对于维持大脑神经元的作用，积累了大量详实可靠的研究证据，现综述如下。

1 MCFA与改善AD的作用

1.1 MCFA及其来源

MCFA主要是指由6～12个碳原子构成的脂肪酸，主要来源于母乳、牛奶及其制品、棕榈仁油和椰子油等，最常见的是辛酸和癸酸。MCFA在食物中主要以中链甘油三酯(MCT)的形式存在。

1.2 MCFA的生理功能及应用

研究显示，MCFA具有快速被氧化、减少体脂肪积累、改善糖代谢和脂代谢的作用。目前，MCT已经作为营养支持的重要组成之一，主要应用于癫痫症、胰腺功能不全、脂质吸收障碍、淋巴运输系统障碍及长链脂肪酸氧化缺陷的患者。

1.3 MCFA对AD的改善作用及其机制

1.3.1 生酮效应和替代性能源作用 MCFA能经门静脉直接进入肝脏，氧化代谢后一般会产生3种酮体：β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮，即具有生酮效应。和其他经典生酮饮食(ketogenic diet，KD)、低血糖指数和改良Atkins 饮食一样，富含MCT或MCFA的饮食也能用于难治性癫痫的治疗[5]。虽然大多数研究只是报道了酮体对大脑具有短期保护作用，但是维持中度酮血症(2～5mM)持续1～3年治疗儿童难治性癫痫的实践，则佐证了轻至中度酮血症不仅对大脑有益，而且长期看可耐受性和有效性亦能保证[6]。近年来，生酮饮食可改善AD的作用引起普遍关注，有研究指出，生酮饮食可以减少AD模型小鼠Aβ40、Aβ42的含量[7]，进而指出可能机制是因为AD患者神经元获取、转运葡萄糖的能力下降，特别是在疾病早期，而酮体被证明是一种优秀的替代性能源[8-9]。由于2篇重要临床研究的发表[10-11]，一种MCT产品AC-1202更是被FDA 批准作为一种处方类医疗食品，用于轻至中度的AD代谢衰退过程的临床营养治疗中[12]。Rebello等[13]通过观察6个轻度认知功能障碍(MCI)AD患者也进一步证实，连续24w每天摄入56 g MCT，与安慰剂组相比，可显著提高患者酮体水平并改善记忆力。

1.3.2 促进内源性去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)的生成 国内学者指出，MCT可以显著升高体内NE水平，促进脂肪分解[14]。还有研究发现，大脑蓝斑神经元缺失引起NE缺失，会增加AD动物模型的淀粉样蛋白(Aβ)斑沉积，NE能系统失调、NE的下降与认知功能损害有关[15]。而予以5xF-AD模型小鼠左旋多巴L-DOPS(一种NE药物前体)，予以3xTg-AD模型小鼠阿朴吗啡(一种多巴胺能激动剂)均能显著改善其认知功能[16]。Heneka等[17]认为，NE通过调节小胶质细胞功能而发挥了抑制神经炎症的作用。而Yang等[18]则认为，NE可以通过激活β肾上腺素受体和人THP-1巨噬细胞cAMP/PKA途径，有区别地调节先天炎症反应。还有学者认为，NE是通过激活原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)来保护大脑免受Aβ的毒性作用[19]。因此，NE的神经保护效应在调节认知方面发挥了关键作用[20]，以NE为目标进行AD的治疗有很广阔的应用前景[21]，而MCT作为一种可升高体内内源性NE的天然油脂，具有很重要的应用价值。

1.3.3 抗氧化等作用 MCT肝内代谢能产生酮体，而作为酮体之一的[-羟丁酸还扮演了一种弱 HDACi(组蛋白脱乙酰化酶抑制剂]的角色，可能发挥了保护老化大脑免受氧化应激损伤的作用[8]。而且还有研究证实[22]，富含MCT的椰子油可以提高小鼠的大脑抗氧化应激能力，降低大脑5-羟色胺水平。国外有学者指出，代谢改变、炎症和胰岛素抵抗是糖尿病和AD的共同病理特征[23]。而胰岛素抵抗等改变会影响海马的可塑性，从而降低学习记忆能力[4]。有学者则指出，MCFA可以改善SD大鼠的胰岛素抵抗[24]，但也有学者持相反观点[25]，这一机制尚需进一步研究证实。

2 ALA及其改善AD的作用

2.1 ALA及其来源

ALA是人体必需的不饱和脂肪酸之一，主要来源是植物，特别是紫苏籽和亚麻籽等最为丰富，其他居民常用植物油中则以大豆油和菜籽油含量较高。这对于海洋资源较为匮乏、无法获取充足DHA的内陆地区而言，植物来源的ALA具有极重要的增加ω-3PUFAs摄入的意义。

2.2 ALA的生理功能及应用

ALA是所有ω-3PUFAs的前体物质，可在人体内合成二十碳五烯酸(EPA)，再经过(氧化作用转换成二十二碳六烯酸(DHA)[26]。而EPA则是体内三烯前列腺素的前体物质，DHA则是大脑、视网膜等神经系统磷脂的主要成分，它们对人体生长发育和正常代谢起重要作用。ALA在人体内可增加大部分组织中DHA和EPA水平，从而发挥与DHA和EPA相似的生理功能。但是ALA在人体内转化为EPA和DHA是一条受限制的代谢途径，它转化为EPA约为7.2%，转化为DHA的只有0.12%左右[27]。但加拿大多伦多大学研究大鼠的大脑对DHA的需要量与ALA合成DHA的量之间的关系中发现，ALA合成DHA 的速率是大脑吸收DHA速率的3倍，这提示了虽然从ALA合成的DHA的量有限，但可能尚能满足大脑需求[28]。

早在20世纪，就有研究指出AD患者胆固醇酯类含有的ω-3PUFAs显著减少，特别是ALA下降更明显。后来有学者比较了AD患者、无症状AD患者和健康成人3组人群发现，AD患者大脑中ALA水平明显下降，且AD患者<无症状AD患者<对照组[29]。更有研究证实，红细胞膜上的ALA与韩国老人患有轻度老年痴呆的风险有关，补充ALA可以降低痴呆发生的风险[30]。还有研究用气相色谱法测定了935名意大利老人的血浆脂肪酸含量，发现痴呆与ω-3 PUFA浓度降低有关，特别是ALA浓度下降更为显著[31]。最近日本的一项研究也得出了一致结论[32]。因此，ALA水平是预测老年人认知受损的良好指标[32-33]，在AD的防治过程中具有重要应用价值。

2.3 ALA对AD的改善作用及其机制

2.3.1 ALA具有较好的生酮作用 酮体作为葡萄糖的替代性能源，能在AD时大脑利用葡萄糖障碍情况下，为大脑神经组织提供所需能量，防止神经元持续受损，有利于改善认知和记忆等功能。虽然生酮作用不及MCT，但是富含ALA的高脂饲料明显比基于饱和脂肪的高脂饲料更能引起大鼠酮血症[34]。有研究针对年轻人和老人各10名口服补充ALA后，发现其餐后乙酰乙酸和β-羟丁酸水平均明显升高，只是年轻人组更为显著[35]。因此，ALA作为一种温和的生酮脂肪酸，可能作为替代性能源来改善大脑衰老时认知和记忆功能受损状况。

2.3.2 ALA具有降低胆固醇摄取和Aβ42细胞毒性的作用 许多研究表明，胆固醇在AD进展过程中发挥重要作用。有学者指出这源于胆固醇主要影响了A(前体(APP)的加工过程，从而促进Aβ生成[36]。动物实验研究发现，给转基因小鼠喂有富含胆固醇的饲料就会增加神经斑块的数量[37]。并进一步证明了胆固醇确实可以升高β-分泌酶和γ-分泌酶的活性，因此增加了Aβ的生成[38]。而利用辛伐他汀等药物降胆固醇治疗后，则会促进APP经α分泌酶作用向非Aβ形式转化，降低Aβ的毒性作用[39]。也有研究则证实了ALA同样具有降低血清胆固醇的作用[40]。Lee等[41]研究指出，ALA确实具有抑制胆固醇摄取和Aβ42细胞毒性的作用，因此同样具有潜在治疗AD的能力。

2.3.3 调节脑皮质和海马脂肪酸含量 国外有研究指出，ALA缺乏能够改变细胞膜的结构和功能，从而导致大脑功能障碍[42]。国内学者则通过给SD大鼠不同配方饲料持续12个月喂养干预，发现长期ALA干预能明显改善自然衰老大鼠的空间学习记忆能力，并有效减少衰老大鼠脑海马组织学异常改变，还能调节脑皮质和海马脂肪酸含量，且高剂量ALA组效果更明显，并认为可能是由于膳食中ALA提高了脑组织中ω-3PUFAs的含量，降低了血液胆固醇水平，使神经细胞膜的流动性增强的原因[43]。

2.3.4 神经保护作用 活体动物实验研究发现，ALA具有明显的神经保护作用[44]。也有学者[45]让男性和女性各15名口服500mg亚麻籽油1w后，发现口服ALA组可显著提高其脑源性神经营养因子(BDNF)水平，而且女性会更高，而BDNF具有促进神经发生和神经元存活的能力，也说明ALA发挥了神经保护作用。

2.3.5 抗炎作用 在许多神经退变性疾病包括AD发生时，星形胶质细胞和小胶质细胞中促炎因子的激活十分普遍，因此神经炎症也成为了AD的一个治疗靶点[46]。ω-3PUFAs具有显著的抗炎作用，普遍应用于慢性炎症性疾病[47]。大脑干重的6%就是ω-3PUFA，体内ω-6PUFAs/ω-3PUFAs的失衡导致神经炎症可以改变认知和行为等，而其中ω-3PUFAs正是通过抗炎作用发挥保护大脑功能[48]。而且很多研究证实，ALA同样具有抗炎作用，可以降低C反应蛋白等炎性指标，成为防治AD的重要手段[49-50]。

综上所述，MCFA作为一类快速氧化、生成酮体的脂肪酸，用于辅助治疗AD具有独特的潜能和优势。植物来源的ALA可以提供人体所必需的ω-3PUFAs，对于AD的防治同样具有十分重要的意义和应用价值，但是一些研究尚存在一定争议，而且由于AD的复杂性，MCFA和ALA防治AD的作用机制还需进一步研究。◇

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