老年胆道感染性疾病的抗生素选择策略

胆道感染是由于进入胆道的细菌在结石、狭窄、外来压迫等机械性梗阻因素和伴随的充血、水肿、痉挛等因素刺激下异常增殖而致的胆道炎症。Schneider等[1]认为,胆道感染是造成病人全身炎性反应综合征、多器官功能损伤甚至死亡的重要原因之一。老年胆道感染病人病情复杂、变化较快,与年轻人相比,更易出现严重的全身炎症反应和感染性休克,危及生命。在手术治疗、通畅引流等核心治疗的基础上,合理的抗生素治疗对于减少病死率至关重要。本文就老年人胆道感染的特点、抗生素的选择和应用作一综述。

1 老年胆道感染性疾病的特点

1.1 老年胆道感染性疾病分类及临床特征 胆道感染根据部位可以分为胆囊炎和胆管炎;根据发病急缓与病程又可以分为急性、亚急性和慢性炎症。当老年人发生胆道感染时,其临床特征不明显[2-3]。老年人生理功能和代偿能力降低、对炎症的应激反应较差、对痛觉反应不灵敏、无明显腹膜刺激征且腹部肌肉萎缩，体温可能不高,白细胞可能正常,病情比较隐匿。同时,老年人常伴随多种疾病,病情复杂且发展较快。有研究表明,多数老年人甚至在发病10 h后即可出现感染性休克、精神症状和肾功能衰竭等[4]。李春生[5]对62例≥80岁老年急性重症胆管炎病人的情况进行分析,发现12例病人无明显体征和临床表现,但入院时已出现血压下降等休克征象。

1.2 老年胆道感染性疾病的发生原因 一般认为,胆道感染主要是因为肠道菌群在致病因素的作用下发生异位导致的。这些致病因素包括胆道梗阻、胆道内漏、胆肠吻合、Oddi括约肌切开等。有研究认为,每年有1%～3%的病人因为胆道结石而引起胆道感染[6]。年龄≥60岁和既往有ERCP手术史是病人发生胆道感染的独立危险因素[7]。这是因为老年人常合并多种疾病、机体抵抗力较差,当细菌侵入时,容易发生胆道感染。此外,老年人由于胃酸浓度偏低和胃肠蠕动减慢的原因,致使肠道功能紊乱,加大肠道菌群异位的风险[8]。

1.3 老年胆道感染常见的病原菌 老年胆道感染的细菌分布情况与总人群细菌分布情况基本一致,但存在地区差异。卢晋英等[9]发现胆汁中的主要致病菌依次是大肠埃希菌、肺炎克雷白菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌和屎肠球菌。魏勇等[10]对302例胆道感染老年病人的胆汁进行细菌培养和药敏试验,发现革兰阴性杆菌最多,其中大肠埃希菌占41.2%,肺炎克雷白菌占17.2%,而且产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的细菌的检出率也较高;在革兰阳性菌中,肠球菌属的检出率比既往的文献报道增加,占20.3%。Becker等[11]的研究也表明,大肠埃希菌的检出率在30%以上,仍然是胆道感染最常见的病原菌;但随着抗菌药物的不合理使用,肠球菌属所占比例明显提高,已经成为第二常见的病原菌。铜绿假单胞菌也是主要病原菌之一[12],与老年病人的基础疾病、抗菌药物和激素的广泛使用以及各种侵入性的操作有关。由于目前的设备与技术的限制,胆汁培养厌氧菌存在很大困难,多数研究不进行厌氧菌的培养与鉴定。

2 胆道感染常用抗生素的选择

选用何种抗生素,应根据胆汁细菌培养和药敏试验结果而定。然而在临床病例中,老年胆道感染病人一般病情严重,加之胆汁培养的时间长,因此,临床医师往往需要在药敏结果获得之前,根据病人的发病情况及时做出最合理的预判和给药方案[13]。抗生素的选择需要考虑药物的抗菌谱和敏感性、老年病人的并存疾病、以及在老年人特殊的病理生理环境下,药物在胆汁内的分布和代谢特点等。因此,我们应该优先选择具有抗菌活性强、快速在胆汁内达到高浓度、半衰期长的抗菌药物,以期达到治疗目的。

2.1 β-内酰胺类

2.1.1 头孢菌素类:在胆汁中浓度较高、抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应较少,因此以前常作为经验用药的首选。随着抗菌药物的滥用,胆道感染的细菌对第三代头孢菌素如头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮的耐药率明显增加,因此建议临床医师应严格掌握第三代头孢菌素的适应症,谨慎选择。第四代头孢菌素头孢吡肟对革兰阴性杆菌和肠球菌属的敏感率相对较高,可以作为临床一线药物使用。

2.1.2 头霉素类:头孢西丁和头孢替坦对革兰氏阴性菌具有较强的抗菌作用,具有抗β内酰胺酶水解能力。王艳萍等[14]的研究显示,产ESBLs的大肠埃希菌对头孢西丁的耐药率较低,可作为临床用药的首选。

2.1.3 碳青霉烯类:该类药物在胆汁中的药物浓度较高。易产生ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌对美罗培南、亚胺培南以及厄他培南的耐药率很低。二者对美罗培南的耐药率分别为3.4%和0.0%[15]。同时,美罗培南对铜绿假单胞菌也有较高的敏感性。

2.1.4 β-内酰胺酶抑制剂:该类药物可以恢复头孢菌素类药物的抗菌活性和抗菌谱,从而提高临床疗效。头孢哌酮/舒巴坦在人的胆汁中浓度较高,对β-内酰胺酶高度稳定,半衰期长,分布广,对革兰阴性杆菌、铜绿假单胞菌及厌氧菌作用均很强。其中对于产ESBLs的细菌,该类药物的敏感率较高,可作为首选。此外,临床上常用于治疗胆道感染的复方制剂还有哌拉西林/他唑巴坦、氨苄西林/舒巴坦等。该类药物不仅可以提高头孢菌素的杀菌活性,而且对某些耐药菌敏感率也很高,是临床治疗中抗感染的关键药物。

2.2 氟喹诺酮类 近年来,由于大肠埃希菌氨基酸位点的改变,导致氟喹诺酮类药物发生交叉耐药[16]。有研究表明,大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率达47.25%,对左氧氟沙星的耐药率为56.04%[14],因此,除非药敏结果提示敏感,否则不应当作为首选。莫西沙星是第四代氟喹诺酮类药物,对革兰氏阴性菌、厌氧菌和革兰氏阳性菌均有较强的抗菌活性。尹大龙等[17]的研究表明,对于胆道感染,莫西沙星单药的疗效不亚于头孢哌酮/舒巴坦+甲硝唑联合治疗的效果。尤其对于β-内酰胺类药物过敏的病人,莫西沙星是治疗的首选。

2.3 氨基糖苷类 氨基糖苷类药物是广谱静止期杀菌药物,对革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌和铜绿假单胞菌均具有较强的抗菌活性,但因为其有耳毒性和肾毒性,对呼吸有抑制作用,因此对老年病人不建议首选。

2.4 多肽素类 万古霉素、达托霉素和替考拉宁对革兰阳性菌的敏感度高。相比万古霉素,替考拉宁具有更优的临床疗效、更低的肾毒性反应和更持久的抗生素后效应,临床有效率达80%～90%,可作为革兰阳性菌重度感染的一线药物。目前,各地区已有报道耐万古霉素肠球菌的出现,需要引起临床医生的注意。该类药物容易引起肝损伤,应定期进行肝功能检测。

2.5 其他抗生素 革兰阴性菌对青霉素类及磺胺甲噁唑/甲氧苄啶具有较高的耐药性,因此,临床上不作为一线药物使用。

肠球菌属对克林霉素天然耐药,对头孢唑林、复方新诺明高度耐药,一般不作为临床上的常规用药。即使对于肝功能正常的老年人,四环素类、利福平、氯霉素、红霉素,呋喃妥英等均可以对病人造成伤害。因此,对于怀疑肠球菌感染的老年病人,应尽量避免使用。肠球菌不同种属对抗菌药物的敏感性不同,如屎肠球菌仅对喹奴普丁/达福普丁敏感,而粪肠球菌对其高度耐药。因此,在怀疑肠球菌属感染时,应谨慎选择抗菌药物。

利奈唑胺是第一个用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药物,该药在胆汁中的浓度显著高于血药浓度,并与血药浓度呈现一定的相关性,对革兰阳性菌有高度的抗菌活性,可用于耐万古霉素肠球菌的感染[18]。

3 老年胆道感染的抗生素应用

综上所述,老年胆道感染的主要病原菌是革兰阴性菌,所以首先选用对革兰阴性菌敏感率高的药物。若病人病情尚轻,可以选择头孢西丁、莫西沙星及头孢菌素类等;中重度感染的病人,应选择亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等。由于老年病人常病情严重,受铜绿假单胞菌和厌氧菌感染的概率极高,因此,临床医师需要考虑覆盖铜绿假单胞菌和厌氧菌,可以选用第三代头孢菌素+甲硝唑、亚胺培南等。在此期间,应积极进行解除胆道梗阻和通畅引流,取得胆汁标本后及时送检,明确致病菌和敏感的抗菌药物。若3～5 d后病人感染仍不易控制,或者血培养出现肠球菌属时,考虑胆道感染肠球菌属的可能。由于肠球菌属对常规抗菌药物的耐药现象非常严重,并且有种的区别,因此,首先我们可以根据近期本医院发生胆道感染病人的药敏结果进行判断,若怀疑屎肠球菌感染,可将喹奴普丁/达福普丁作为首选。对于重症感染的病人,替考拉宁、万古霉素和利奈唑胺无疑是最佳选择。若连续应用广谱抗菌药物治疗后,感染仍未得到控制,需考虑抗真菌治疗,一般选择氟康唑、两性霉素B等。

结合老年人共病现象严重、用药种类多的特点,临床医师在选择药物之前,应仔细询问病人的用药情况,避免药物之间相互作用带来的不良影响。此外,老年人的肝肾功能多减退,酌情使用副作用大的抗生素,且注意减量、适当延长用药疗程。用药过程中,应动态监测肝肾功能等各项指标,避免病人出现其他异常情况。胆汁标本培养2～3 d后,即可获知细菌分布情况,但仍需等待药敏结果。此时,临床医师应积极联系检验科医生,并且根据培养结果选择合适的抗菌药物。在药敏结果出来之前,不应随意变动抗菌药物的种类。若病人病情一直恶化,则应考虑抗菌药物选药、用法、配伍、剂量中存在的问题,及时进行进一步的调整。在获得药敏结果后,则应及时将经验性的广谱抗生素转换为窄谱抗生素。

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