临床研究协调员递交伦理审查资料存在的问题及对策*

周吉银，刘 丹，曾圣雅，周来新

(1 陆军军医大学第二附属医院国家药物临床试验机构，重庆 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 陆军军医大学第一附属医院，重庆 400037)

临床研究协调员(Clinical Research Coordinator, CRC)又称研究协调员/机构协调员或研究护士，是在研究者授权下协助研究者进行药物、医疗器械临床试验中非医学性判断的事务性工作人员[1]。CRC作为研究者、申办者、受试者三方联系的纽带，在确保临床试验质量中有着至关重要的作用[2]。CRC的工作范围涉及药物和医疗器械临床试验的多个方面，包括试验的准备、进行和完成等各项工作，每个环节都涉及协助研究者递交伦理审查资料。与伦理相关的工作有受试者招募，协助受试者知情，与受试者及其家属的教育、联络、咨询与商谈，以及不良事件报告、管理文件资料等[3]。CRC在临床试验中承担协助试验管理、获取知情同意、数据收集等工作，有利于确保临床试验的合伦理性、科学性、试验数据可靠性[4]。

据2018年药品与医疗器械临床试验管理与伦理审查高峰论坛报道[5]，2017年各种规模现场管理组织约50家。目前国内尚无针对CRC专业的大专、本科和硕士教育课程，也没有系统的教育和培训网站。2017年CRC登记人数达6781人，大多数CRC有医药相关背景，其中药学、护理、临床医学和生物专业分别占47.75%、39.90%、3.52%和2.76%。CRC在医院负责的研究项目数量集中在2～3个；聘任模式多元化，由临床试验现场管理组织(Site management organization, SMO)派遣的CRC所占比例达73.33%。我国CRC规范化培训现状的调查结果显示，不同公司CRC接受培训的时间和频率各异，其中基础培训时间1个星期、1个月、3个月和3个月以上的分别占的占6.9%、48%、27%和17%。培训内容大多集中在药物临床试验质量管理规范和法规(96%)、试验项目相关培训(89%)，CRC认为后续需加强培训部分为临床知识和药理学知识(72%)、项目管理和领导力(62%)、法规(44%)和试验项目(51%)[6]。虽然递交伦理审查资料等与伦理委员会办公室相关的环节不存在很大问题，但笔者最近几年发现CRC递交伦理资料仍存在诸多问题，现总结工作中遇到的问题和采取的针对性解决对策，为伦理同行提供参考，也从伦理角度为CRC能力提升提出建议。

1 CRC发展概况

CRC最早出现在美国[7]，在欧美及日本等发达国家已有30多年的历史，在临床试验中的地位业已稳固，其在临床研究中发挥着不可或缺的管理与协调作用[1,3,8]。随着我国各项相关法规的不断健全和国家药物临床试验机构资格认证制度的改革，我国临床试验的整体研究水平得到了迅速提高，药物临床试验事业正在快速发展。随着我国对临床试验的伦理、质量与效率等各方面要求的提高，开展高质量的临床试验离不开分工合理、职责明确、团结协作的研究团队，由此催生CRC。CRC在我国临床试验中也扮演越来越重要的角色，优秀的CRC已成为临床试验高质量完成的保证之一[9-10]。CRC行业在我国经短暂发展，其价值得到了国内临床试验行业的肯定。

2 CRC主要来源及其优缺点

我国CRC行业的发展不足十年，很多小型现场管理组织纷纷成立，其入职门槛低、培训不合格、能力参差不齐。加上国内CRC职业定位不明确、流动性较大，使得研究者在CRC的管理方面遇到很多挑战，影响了行业的健康发展。当前国内CRC来源较复杂，主要有以下四种。

2.1 现场管理组织提供

由第三方即现场管理组织派遣CRC是国际常用CRC管理模式。现场管理组织为机构、合同研究组织和申办者提供临床试验相关服务[11]，其职能类似于机构办公室，包括质量保证、促进试验进度、协调研究者与申办者、人员培训等。现场管理组织常具备较成熟的管理模式和系统性的标准操作规程，委派CRC之前需对药物临床试验质量管理规范、标准操作规程和研究方案进行严格培训[11]，比申办者或合同研究组织更具专业性。作为第三方现场管理组织不受申办者干扰，独立客观公正地进行临床试验，是确保临床试验质量的重要一环。机构可通过与现场管理组织签订合同方式短期租赁CRC，在试验期间CRC归机构统一管理。现场管理组织属于新生事物，规模都较小，研究者和医院领导层的熟悉度和认可度还不高，CRC参与临床试验产生的良好效果将提升其认可度。现场管理组织直接和机构统一管理CRC各有利弊。机构可根据在研项目数和自身管理模式等实际情况选择管理方式，既能与现场管理组织签订长期合作协议，又能灵活地依据项目短期租赁CRC。

2.2 机构聘用

国内已有部分机构采用自行聘用CRC的模式。CRC为机构的正式工作人员，当研究者承接项目时，在签署临床试验合同时，与机构签署CRC服务协议。一个CRC可同时承接3～4个在同一医院开展的项目。这样的聘用模式对机构而言，人员固定、便于管理、项目质量有保障。CRC本身为医院工作人员，大多数为科研能力较强且有一定临床经验的医师、护士、药剂师，熟悉医院的工作环境和工作流程，有利于沟通协调相关临床试验工作的开展。由于医院内本身编制的原因，机构CRC的人员编制往往比较受限制，难以满足实际需求。而且，CRC往往为研究护士或药师，由于脱离了常规的护理或药学工作，在职称的评定过程中会面临困难。因此，CRC考虑自身发展，往往出现流动性大，岗位不稳定的情况。

2.3 研究团队或主要研究者聘用

2014年“广东共识”中的药物临床试验CRC管理所提及的“如果研究单位确需使用院外CRC，建议其聘用及管理由主要研究者决定，管理工作机构办公室参与”[12]。最初常见的为主要研究者聘用研究生、科研秘书等作为其项目的CRC。此类CRC近似于院内工作人员，比较熟悉工作人员和环境，便于开展工作。但此类人员由于自身有本职工作，CRC作为兼职工作，有时候无暇顾及，难以保障试验质量。目前还有一些主要研究者观察到一些现场管理组织的CRC工作认真负责，工作能力强，自行聘用CRC为其工作。目前主要研究者自行聘用CRC已越来越少。

2.4 申办者或合同研究组织提供

申办者或合同研究组织希望能又好又快地完成试验，为增加药物上市的概率，其提供的CRC更重视临床试验的质量，但存在明显的利益冲突。大型制药企业常有独立的临床部门，其委派的临床监查员与CRC、稽查员均来自同一企业，且常因委派了CRC而减少派遣临床监查员频次，此类问题均不利于临床试验的质量保证。鉴于研究者非常繁重的医教研任务[13]，机构要求申办者必须委派CRC，申办者可能应付性派遣无法胜任工作的CRC，仅能开展基础性工作，达不到应有效果。

2014年“广东共识”中的药物临床试验CRC管理提及“不建议采纳申办者直接聘用现场管理组织CRC到研究单位参与工作的方式；考虑到利益回避原则，院外CRC的聘用不允许临床监查员兼CRC，申办者/合同研究组织直接派遣CRC，现场管理组织与申办者/合同研究组织存在利益关系。”[12]除非对CRC的工作由现场管理组织自行承担责任这一点达成共识，并为国家食品药品监督管理总局所采纳。针对此种CRC直接从属于申办者/合同研究组织，有利益的驱使而无法完全做到公正和对受试者的保护，这种模式应被逐步淘汰和取代。

3 存在的问题

3.1 医学伦理基础知识薄弱和不熟悉递交流程

即使CRC获得药物临床试验质量管理规范培训证书，并掌握一定医学伦理基础知识，但运用到实际工作却存在很多问题，需重新温习医学伦理基础知识，将理论和实践更好地结合在一起。此外，CRC应认真阅读流程信息，以最快速度熟悉医院伦理委员会办公室递交资料的常规流程。

3.2 表格填写困难

有的CRC不熟悉研究方案、知情同意书等基本信息，无法正确填写初始审查申请表等较为复杂的表格。鉴于每家伦理委员会要求填写的表格稍有不同，对于流动性大的CRC，很难快速适应新单位的表格内容。

3.3 资料准备不全

未认真阅读递交注意事项就匆忙准备资料，如果没有同一医院经验丰富的CRC帮带，很难首次准备完整的伦理资料。一些新聘CRC办公文档处理能力不足，常无法提供符合基本格式要求的资料，给审查工作进行带来不便。

3.4 未按时递交跟踪审查资料

对有利于推进项目进行的修正案审查、违背方案和研究完成报告，CRC能较及时递交审查资料。严重不良事件的首次报告大部分能及时递交，但随访和总结报告常被拖延搁置，有的甚至将首次、随访和总结报告一起递交。对项目进展无关紧要的年度进展报告和不利的终止/暂停研究报告，常需办公室不停地督促CRC才得以草率递交，有的非注册项目甚至经催促以后依然无后续反馈。

3.5 其他问题

由于CRC收入低下、职业认同感不强、能力参差不齐、提升空间有限等问题，经常导致CRC频繁更换，一系列问题又重复出现。伦理办公室还需对新CRC进行培训。

4 采取的对策

4.1 强化培训医学伦理基础知识

将CRC伦理基础知识不足的信息反馈给现场管理组织、机构或主要研究者等，强化今后对CRC伦理知识的培训。QQ群或微信群及时发布伦理基础知识或最新知识，让CRC利用碎片化时间进行学习。CRC更应主动积极参加伦理审查等专业知识的培训，并及时学习药物、医疗器械临床试验对伦理审查提出的新要求。

4.2 主动或强制要求CRC轮转伦理办公室

新CRC入职后，应主动或被动到伦理委员会办公室轮转1～2周以实践性熟悉整个伦理审查流程，特别要针对性培训容易出问题的细节。

4.3 培训本院伦理审查资料递交流程

2014年“广东共识”中的药物临床试验CRC管理中所提及的“院外CRC人员资质需递交伦理委员会备案”[12]，包括但不限于雇佣关系证明、CRC培训证书、个人简历、上级联系方式。为使新CRC尽快熟悉本伦理办公室常规流程，督促其认真学习简单易懂的药物、医疗器械临床试验PPT版递交资料流程及注意事项，该PPT还包含了全部所需资料的文档模板，以便尽快提交符合要求的伦理审查资料。

4.4 建立QQ群或微信群及时交流

纳入全部本院在研和拟递交项目的CRC和对应临床监察员，伦理办公室人员及时回答非PPT常规问题及疑问，同时鼓励熟悉本院流程的CRC回答问题，为CRC提供互帮互助的平台。鉴于笔者经常遇到CRC无修改伦理资料的权限，无法将伦理办公室反馈修改信息准确地传达给临床监察员，此类群也为由申办者/合同研究组织的CRC与临床监察员提供交流平台。

4.5 协助修改电子或纸质版资料

为更高效地帮助CRC递交合格伦理审查资料，办公室工作人员参与整套资料的修改，可选择性地提供电子协同办公系统修改，也可直接在送审纸质版资料上详细修改，确保一次性修改到位，减少CRC反复修改以提高效率。并提供最终签字版电子文档格式和内容的确认，避免有些CRC或对接的临床监察员无法正确理解修改内容的情况发生。

4.6 建信息化平台

信息化手段有助于解决CRC递交伦理审查资料遇到的很多琐碎问题，但递交资料的质量仍与CRC能力关联。对于有条件采购信息化平台的伦理委员会办公室，平台将为CRC搭建与伦理委员会办公室人员的直接远程交流，双方都能直观地了解递交资料进度；CRC可直接上传最终的电子版资料，绿色环保，方便伦理委员审查。平台可设置定时以邮件和短信方式给CRC发送提前准备资料的信息，有助于按时递交年度/定期进展报告。

5 结语

我国CRC行业出现还不到十年，随着临床试验规模的日益扩大和质量要求的提高，借鉴欧美成功经验引入CRC在一定程度上可提高药物、医疗器械临床试验质量。鉴于目前CRC来源复杂、待遇偏低、能力参差不齐、流动性大等短板，导致其递交的伦理审查资料存在诸多问题。笔者所在伦理委员会办公室遇到的上述问题具有普遍性，针对性地采取相应措施可提高CRC递交伦理审查资料的质量，但CRC作为临床试验家族中的一员，自身更应加强医学伦理知识的学习，进一步提升专业技能。伦理委员会办公室人员今后必将与CRC有更多的工作接触，仍需很长时间来磨合，只有CRC整体能力得到提升，上述问题才能从根本上得以解决。CRC行业的发展必将提升递交伦理审查资料的效率。因此，正视与发达国家间的差距，需相关部门采取有效措施，使CRC的培训、使用和管理逐步走向规范、科学的适合我国国情的道路，最终使我国的药物、医疗器械临床试验水平能真正与国际标准接轨。