临床科研超说明书用药问题及对策*

刘 丹，曾圣雅，周吉银

(陆军军医大学第二附属医院国家药物临床试验机构，重庆 400037，fairyfair@126.com)

超说明书用药(Off-label drug use)是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法[1]。超说明书用药在国内外临床上都是普遍的现象，在肿瘤、罕见病、孕产妇以及儿童患者中间表现尤其突出。由于药物临床试验的适应证、给药剂量的局限性，缺少特殊人群的用药研究，再加上修订药品说明书的手续复杂繁琐，以致说明书内容不能及时反映医学发展的最新状态，仅局限于当初药物临床试验的实际情况。随着医学科学的不断发展，研究者发起的以超适应证用药或创新治疗为主要内容的临床科研项目逐渐增多。比如，在当前缺乏有效治疗方案情况下，出于患者利益考虑，部分医生会针对晚期癌症患者的紧急治疗开展小范围的超说明书用药的临床科研，尽最大可能挽救患者的生命[2]。这些本以患者利益为目的的临床科研如果脱离监管，就会陷入混乱，危害患者健康。因此，对超说明书用药的临床科研进行安全性、科学性、伦理性的审查显得尤为重要。

1 存在的问题

临床科研超说明书用药的出发点不是以试验、研究或其他与研究者自身利益有关为目的的使用，而是将患者利益放在首位[3]。虽然超说明书用药在实际临床治疗中有其原因，但这种用药形式尚未得到社会各界的一致认可，其风险在临床科研中更是引起了广泛争议。

1.1 立法不明确

虽然有关部委先后制订了多部规范药品使用的相关法律法规，但都未明确规定超说明书用药的法律地位，且多部法规中涉及的有关条款原则上都不认可临床上超说明书用药这一医疗行为[1]。目前，我国有众多医药学组织、学会颁布的指南、专家共识，尽管这些指南、共识具有一定的行业规范作用，也推动了医疗事业的发展进步，但其都未通过国家卫生行政部门和立法机关认可，缺乏足够的法律效力。现有法律法规没有对超说明书用药性质进行明确表述和解释，也没有明确的法律法规禁止医生超说明书使用药品。现行的绝大部分超说明书用药管理规定，仅仅是医院内部的规章制度和行业指南、专家共识，如2010年广东省药学会颁布的《药品未注册用法专家共识》，其性质更偏向于学术探讨，不具备法律效力[4]。

1.2 监管不严

2016年12月国家卫生与计划生育委员会颁布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中明确指出“本办法适用于各级各类医疗卫生机构开展涉及人的生物医学研究伦理审查工作”。即在我国各医疗卫生机构内开展的无论是药物和医疗器械的注册试验，还是涉及人的临床科研项目，都要提请伦理委员会审查[5]。然而，对于风险高的超说明书用药临床科研项目，仅由伦理委员会批准显然是行不通的。首先，由于国内伦理委员会的审查和监管能力良莠不齐，职能发展尚不健全，各家医疗机构在实践过程中，处理方式也各有不同；再者，伦理委员会对于临床科研过程中可能出现的不良事件缺乏有力的行政处置能力[6]。尽管部分医院药事管理委员会和伦理委员会在超说明书用药管理中发挥了一定的监督作用，但没有统一的超说明书用药相关管理制度，难以保证两个委员会在审查上持续、稳定地发挥作用，使超说明书用药管理存在缺位的风险。国内对超说明书用药缺乏统一的监督管理也是造成医疗纠纷的重要原因。

1.3 利益冲突

上市药品更新药品说明书的过程费时费力，药企对新适应证研发的积极性普遍不高，多数药企选择放弃向国家食品药品监督管理总局提出新适应证申请，而以其他形式为自己的药品新适应证做宣传，导致药品说明书内容严重滞后于临床最新发现。越来越多的药企为做药品宣传，鼓励医生开展超说明书用药相关的临床科研项目，并在国内外专业期刊上发表相关文章。在有的超说明书用药的临床科研项目中，药企只定量免费提供研究药物，超出部分需受试者自己承担相关费用；或者受试者购买一定量的研究药物，该药企可提供后续治疗所需药物，这些行为都可以看作是药企变相销售药品的一种方式。这样的临床研究把受试者处于不确定风险中，有悖于伦理原则。而这类临床科研项目大多由医疗机构的医生发起，因此，医疗机构成为申办者，药企就将研究的责任风险转嫁给了医疗机构，也使研究者暴露在高风险的医疗环境中。研究者的宗旨是为受试者提供有效的医疗救治来减轻或消除病痛，因此这种没有经过严格科学论证的药物治疗的风险不应由研究者一方承担，合理的规避风险对保护研究者来说是十分重要的。药物的安全性、有效性与其利益是独立的、不相关的，任何相关利益冲突都应避免，真正做到公平公正[7]。

1.4 知情同意落实不到位

在超说明书用药这类临床科研项目中，研究者为了尽快纳入受试者，在知情同意过程中，对研究可能出现的不良反应简要带过，同时夸大药品疗效和受试者获益，但对研究相关检查是否免费、若发生与研究有关的损害时的治疗和赔偿等情况却模糊告知，严重影响受试者的自主判断。有的研究中，实施知情同意的是护士、实习生以及与研究没有直接关系的其他医生，他们对受试者的提问不能准确回答，造成受试者对研究的了解不全面，使其产生误解，受试者的权益受到严重损害，为日后医疗纠纷的发生埋下隐患。

2 建议

合理的超说明书用药是为了满足临床实践的需求，在一定监管下实施的超说明书用药，无论是对于医学研究还是药企都具有积极的意义。如何让超说明书用药既能保障受试者用药安全，又能合理规避医疗机构和研究者的执业风险是广大医务工作者面临的挑战。

2.1 明确合理超说明书用药的合法地位

目前，全球有与超说明书用药相关立法的7个国家中，仅美国、新西兰、印度3个国家在法律层面明确规定超说明书用药是否合法。印度是7个国家中唯一禁止超说明书用药的国家，而允许超说明书的国家都为发达国家，且以欧洲为主[8]。我国迄今为止还未有超说明书用药相关的法律法规，一旦发生医疗纠纷，药品说明书作为重要且唯一的法律依据，更多的会关注患者的权益，而缺少对研究者的保护机制[7]。因此，政府应尽快出台相关政策或法规明确超说明书用药的法律地位，使合理的超说明书用药行为走出目前的两难困境，提高社会信服力。

2.2 加强监管，确保研究科学性

对超说明书用药开展的临床科研项目，研究者首先要关注超说明书用药的循证依据的可靠性，包括药物的有效性、安全性依据，提供该药物的作用机制、动物研究资料或者人体试验的相关应用结果等文献资料，从而对药物的靶点、剂量、给药途径等进行科学设计，以降低研究风险。为保证受试者安全，伦理审查时需研究者提交国内外相关文献资料、循证医学研究结果、安全性资料、动物实验结果和超说明书用药后可能出现的风险及应急预案，确保受试者用药安全。对于风险大的研究还必须限制受试者人数，并要求进行预试验[3,8]。临床科研项目有关超说明书用药的研究属于实验性研究，应由医疗或科研管理部门进行立项审批，并获得医院药事管理委员会和伦理委员会的批准，并由管理部门担负监管职能[6]。针对此类研究，伦理委员会应高度重视，对研究的科学性、伦理性进行严格把控，做到既鼓励临床科研项目开展，又能最大限度保障受试者的风险受益比。

2.3 落实知情同意，尊重受试者权益

保护受试者权益最主要的两个措施，第一个是伦理委员会，第二个是知情同意及其客观真实的知情同意过程，同时也是临床科研项目最重要的审查内容之一。超说明书用药非常规治疗，是研究性用药，须经医院药事管理委员会和伦理委员会批准后实施。研究者应尊重受试者的知情同意权，详细告知受试者及其家属用药原因、利弊、治疗方案、预期效果以及可能存在的风险和处置措施[9]。了解受试者的风险承受能力，并取得受试者及其家属的同意，签署知情同意书后，才能在研究中使用。这对于规避试验风险，减少医疗纠纷具有十分重要的作用。研究期间，应按照伦理委员会要求定期进行跟踪随访，一旦有严重不良事件发生，研究者应及时停药并采取相应治疗措施，并将相关情况上报伦理委员会。

2.4 鼓励药企和医疗机构开展药品上市后研究

为了更加全面地收集上市药物在其他适应证中的安全性和有效性信息，国家药品监管部门越来越鼓励药企开展超说明书用药的临床研究。各医疗机构应在临床科研超说明书用药上采取有效措施，药事管理委员会和伦理委员会严格把关，有效引导研究者对超说明书用药的临床资料进行搜集、分析，积极开展科学可行的临床科研加以验证[6]。为减少临床超说明书用药，有关管理部门可借鉴国外的方法和经验，在引导药企及时更新药品说明书方面推行一系列服务措施，如美国食品药品监督管理局设立专门部门帮助企业熟悉药品注册流程；日本厚生劳动省规定：在海外已被证实的超说明书处方，若能提交学术论文等资料，可全部或部分免除修改说明书所需进行的临床试验[8]。政府主管部门应尽快出台相关激励措施，鼓励药企开展上市药品的后续研究，并简化这类临床试验的申报程序，提高审核效率；同时，积极引导医疗机构在遵循医学伦理原则的前提下自主开展超说明书用药相关的临床科研项目。通过研究掌握更多药物安全性和有效性信息，为说明书修订提供依据和参考，使药品说明书更好地服务于患者和医生。

2.5 合理分化风险

在研究者发起的临床科研中，如果受到与研究相关的伤害，受试者应得到及时合理的医疗救治和必要的经济补偿，且责任由研究者和其所在医疗机构承担。按照以往惯例，在实验性治疗或者研究者发起的临床科研中，因超说明书用药导致患者出现严重不良反应，药品生产企业不会对此承担任何责任。除非药品生产企业与研究者事先签订了某种契约关系，承诺分担研究风险[6]。目前，国内外有关超说明书用药的临床科研项目大多是医疗机构内部由研究者发起的，但凡产生与研究有关的不良反应时，研究者及其所属的医疗机构负主要责任，这对于研究者来说很不利。如果在临床诊疗实践中有充分的依据，研究者则有必要与药企进行商讨，将超说明书用药研究作为由药企发起的药物临床科研项目，让药企来分担部分研究风险[7]。国家可通过立法和司法手段明确药企与医疗机构各方对药品说明书负有的法律责任，进一步规范药品说明书的修订和完善[10]。

3 结语

目前，在我国医患关系日益紧张的环境下，超说明书用药正处于两难的困境中，面临着一系列安全隐患和执业风险。加快药品说明书更新，很大程度上既可满足临床治疗需求，又可提高患者用药安全、降低医务人员执业风险[8]。同时，加强对超说明书用药临床科研项目的监督管理，不但能更好保护受试者的权益，减少医疗纠纷的发生，还能促进临床科研持续健康的发展。为保障受试者利益最大化，同时规避医疗机构和医务人员的执业风险，政府主管部门对规范超说明书用药行为具有不可替代的主管作用。笔者期待更加有力的举措出台，使超说明书用药真正造福于患者。