美国超说明书用药对我国启示的伦理思考

王卫国，鄢思佳，古津贤

(天津医科大学医学人文学院，天津 300070，wwg6677@126.com)

2010年上海“眼科门”事件，超说明书用药问题逐步进入公众视线；2016年北京“吗啡案”，超说明书用药问题再次掀起高潮。根据美国医院药师协会(ASHP)、美国食品药品监督管理局(FDA)的定义[1]，可知超说明书用药也即我们常说的“老药新用”。合理的“超说明书用药”有利于医师将临床实践积累的经过应用到患者身上，不但能够有效应对生活中药品说明书更新缓慢及临床可能出现的无药可用的状况，而且还在一定程度上促进了医学科学的发展。鉴于药物的双重效应，在药品信息尚不明确的情形下，超说明书用药在给人们带来现实利益的同时也存在一定风险。本文主要探讨的是不合理的“超说明书用药”存在的风险，并就如何评价和规范这种行为进行分析，以维护医患双方的合理利益诉求。

1 我国超说明书用药存在的风险

1.1 实验性用药不可避免使患者用药风险增加

药品经过三期临床研究上市前的试验对象严格筛选、病历相对较少、时间相对较短，但随着医学实践经验和循证医学证据的增加，药品的其他功效逐步被挖掘。为了尽可能挽救患者的生命，如对肿瘤患者的治疗，医师会根据国外用药或者药理机制尝试着说明书之外的用药。特殊群体(儿童、孕妇)用药较少，或说明书本身内容不完整，如存在“或遵医嘱”“酌情增减”等字眼[2]。无论是说明书更新迟缓还是说明书内可用药物较少，此时的超说明书用药，因药品信息未完全验证，都会给患者带来不可预见的风险。

1.2 患者知情同意很难有效落实

众所周知，医学是一门复杂的高精尖学科，以超说明书用药较多的肿瘤科为例，在医疗服务过程中，作为医疗相对方的患者，知道的医学知识较少，在医疗信息不对称的背景下，当患者选择相信医生时，医师一句“这种药品的治疗效果优于其他药品”，患者便听从医师的安排用药；持半信半疑状态的患者，鉴于医疗信息的严重不对称，其对医师的专业解释表示听不懂又对通俗的解释表示怀疑，有时医师一句“用不用在您”就草草了结患者的知情与同意。而因贫困、救治无望等原因选择回家保守治疗的患者，有些医师便觉得没有详细解释的必要，忽视了患者的知情同意。

1.3 权责划分不明晰，增加医师执业风险

有些药企为了谋取更多利润而违规推广，如借助学术会议等模式。这些制药企业宣传的超说明书用法中有些证据支持效力较弱甚至无可靠的支持证据。这些出于营利目的而非患者最大利益考量的药品宣传、推广、使用，增加用药不良事件发生概率。临床中各个患者的情况是具体而复杂的，没有医生不希望凭借自己的专业知识与经验给予患者及时的治疗。有些医生为了患者的最大利益，只要说明书之外用药效果好，便忽视了法律规范。最可怕的是这种用药模式已经在一定范围内形成共识。不得不说，这种共识大大增加了医师的执业风险，一旦出现医疗事故很难得到法律的辩护。由此划清超说明书使用合理与不合理的界限，明确责任归属，让医患双方在行为前就能做出合理风险预期，才能更合理制定医疗决策。

2 美国对超说明书用药行为的规范

2.1 法律不禁止超说明书用药

1992年，ASHP认为，有时候超说明书用药是患者最佳利益选择，如果认为超说明书是实验性治疗，那么将会剥夺患者自主选择有可能获益的诊疗方案的权利。至于超说明书处方的条件，如《食品、药品和化妆品法案》对紧急情况下使用未批准治疗和诊断手段的规定是：第一患者在重症或面临生命危险的情况；第二无其他有效替代治疗；第三有效力较高的证据支持；第四充分评估使用该药物的获益与风险。其中关于儿童用药研究和说明书的规定是有关部门及时跟踪，无论是否符合药品说明书的规定，都应及时将研究成果发到FDA官网上，以便查阅[3]。

2.2 重视保护患者的权益

美国国内的《医疗执业法》有规定，医师需从患者的需求和利益出发用药，并且符合现行的行业标准和职业道德。《美国医学协会医疗道德守则》也强调医师需对药品的效力充分认知，基于患者需求用药。在超说明书用药时，医生应充分履行告知义务，如治疗方案、替代方案、不良反应、愈后及可能出现的危险，必要时进行口头和书面双重告知保障患者知情与同意权[4]。

2.3 充分尊重医师的处方权

1982年，FDA就药品说明书之外使用表态[5]，《食品、药品和化妆品法案》不会限制医师的处方权，药品上市后，医生的诊疗方案、用药对象可合理的调整甚至可以超说明书规定，FDA明确表示不会强迫医生完全遵守官方认可的超说明书用法[6]。2011年，FDA还就超说明书用药向临床研究者和伦理委员会发布指南时提到，当超说明书用药是用于临床治疗时，无需提交关于临床试验的申请，也无需通过伦理委员会审查[7]。由此可管窥美国对医师处方权的尊重。

2.4 有足够合理的证据支持

2011年，FDA就超说明书用药向临床研究人员发布指南，强调医师必须说明书之外用药时，要充分掌握所用药品的药理信息，找到效力高的证据支持，及时记录用法、用量、疗效等。美国药师协会发布的《美国医院处方药物服务信息》(AHFS)，收录了药物的标示内和标示外用法，并明显地标记出超说明书用药的信息及相应的支持证据。“临床药理学”是一个收录有说明书之外用药的应用数据库。该数据库对所有超说明书药品提供医学证据，但仅对癌症超说明书用药设有证据分级和推荐分级。此外，美国《医疗保险福利政策手册》还给出了评议文献资料证据的标准，提出文章在出版前须经过专家公正地审核文章内容的合理性、客观真实性及有无利益交割。该手册中还列举出26种期刊，作为说明书之外用药的参考，如《美国医学杂志》《肿瘤学年鉴》。

2.5 严格监管药品信息宣传

禁止药企向公众宣传有关超说明书用药的信息。《美国食品、药品和化妆品法案》不允许药企宣传未经有关部门核实后、批准的药品信息，FDA也禁止药商向公众推广说明书之外的用法。那么药企是否能向医疗机构发布相关信息，遇到个体咨询时该怎样回答？《FDA现代化法案》规定药企在确保信息正确性、不危害公众安全的前提下，仅许可其向医疗机构和保险公司送发超说明书用药的同行评议期刊，但要在分发的60天前，向FDA递交一份同样的资料及能充分证明超说明书用法科学、合理的资料。[8]FDA答复“行业指南草案”就个体咨询超说明书用药信息的回答做出指示，药业必须按指南要求回复个体的自发性询问，并强调回复须以学术交流为目的，由专家仅就咨询的问题做出专业的回答，回答的内容必须真实可靠，并由企业完善咨询记录。

2.6 超说明书用药也有机会享受医疗保险

只要超说明书用药被载入特定的官方文件，可被纳入医疗保险。美国的《医疗保险福利政策手册》第十五章指出如果说明书之外使用的药品被收入官方认可的医疗汇编或已成为临床常用的可替代药品，且获得保险公司的认可，则可以被保险覆盖。但对于抗癌化疗药物，在满足以上条件下，对证据效力等级提出更高要求。

3 我国超说明书用药的伦理出路

3.1 坚持医学伦理学的行善原则和尊重原则

行善原则不只是一项受人夸赞的行为，还是医务人员在其特殊角色位置上的一项义务。行善原则也就是我们常说的有利原则，它包括两个层面的内容，最基本的要求是指在诊疗过程中不使病人在身体上或者心理上受到不应有的伤害，也即如果某种医疗行为必不可少的会带来一些伤害时，应坚持把损害降到最小；更高一层次的要求是医务人员的诊疗行为以促进病患健康、保护病患利益、增进病患的幸福为目的，这也是医务人员的职业道德的要求。尊重原则[9]狭义上强调医务人员尊重病人的人格和尊严；广义上指尊重病人的自主性，即保证患者在做出诊疗决策时能够坚持自主性原则。即尊重完全民事行为能力人基于理性做出是否接受超说明书用药。

两个原则冲突时的选择。行善的通俗定义是“对他人做他人认为好的事情”，如此理解则和尊重原则在本质上相通，也就无所谓两个原则相冲突。但在医疗领域，医务人员坚持的行善原则，侧重于基于特殊主体的道德义务论出发所应履行的职责。当医务人员基于职业判断给与病人最大利益的医疗决策时，总绕不过，什么才是病人最大利益的问题，而只有病人本人才最了解自身利益，也是本人最佳利益的维护者。当医护人员的医疗决策与病人的主观诉求不一致时，就产生了两个原则冲突适用的选择。本文中即使超说明书用药效果良好，如果患者不认可，医师在充分履行告知义务，使患者知情后，尊重其个人选择。

3.2 端正“超说明书用药”的动机

端正超说明书用药的动机意义重大。鉴于医疗行业的特殊性，诊疗决策的恰当与否关乎患者安危，影响着他背后的家人生活，甚至对社会关系都有重大影响。医患信息不对策，使处于优势的医方，具备了诱导患者用药的能力。因此端正用药动机，尤其是说明书之外用药时，实现患者的最佳利益。

明确超说明书用药的前提。我国第一部药品说明书之外用法专家共识，即《药品未注册用法专家共识》(2010年广东省药学会印发)，虽然有区域性，但更具借鉴意义。美国超说明书用药的前提即救人、无可代替药、证据充分、受益大于风险。结合我国国情，超说明书用药的前提是：为了患者利益，病情危险，无可替代药品，有合理证据支持，患者知情并同意，用药后及时记录并备案。这里没有提及需经过伦理委员会审查，是因为一旦患者病情危险，抢救生命是第一位的，事后及时报备并提请相关部门、机关审批，也未尝不可。

3.3 严格审核支持证据

按照证据的效力，把现有的证据分为官方证据与非官方证据两类[10]。美国关于超说明书用药的官方证据有“政府指导性文件”“政府工作文件”“其他公共信息”三类，非官方证据种类齐全且各类文献较多。我国的官方证据仅有《诊疗指南》一项，非官方证据中文献综述较多，其次为专家意见，学术组织指南较少，尚未出台关于超说明书的系统评价。相较于美国，我国的官方证据明显不足，非官方证据也远少于美国。首先，我国要健全官方证据，建立相关的法律法规直接规范超说明书用药行为，完善政府指导性文件，政府部门及时发布相关统计数据、图表。一方面，解决纠纷时，官方证据才是司法裁判的依据；另一方面，也有利于理清超说明书用药的责任承担。其次，在健全官方证据的过程中，专家学者结合自己的科研、临床工作为临床用药提供切实可行的意见，为超说明书用药审批提供支持。

3.4 保障患者的知情同意权

知情同意权是患者享有的重要的道德和法律权利。通过阅读相关文献，本文将目前存在的超说明书用药现象分为“已经被接受的”，即超说明书用药被官方指南或专业协会认可，循证医学证据较充分；“可被接受的”，即超说明书用药处于实验用药阶段，药品信息待完善，支持证据较少；“不可被接受的”即未被验证或验证后判定为不合理用药。根据此分类实施不同的知情同意：已经被接受的超说明书用药，参照一般的治疗同意即可；可被接受的超说明书用药，需要口头和书面双重告知，即为保障患者的知情与同意权，应获得“特殊使用”同意，让患者了解此种用药在院内外的使用情况、疗效、可能出现不良反应，并充分评价药物的收益和风险；坚决杜绝不可被接受的说明书之外用药。

3.5 加强伦理审查

一是审查用药的合理性。“安全、有效、经济”是《医疗机构药事管理暂行规定》对合理用药的概括。安全指医师在用药时，让患者的明白药物的双重效应，充分认识到药物治疗的风险性；经济性指根据患者的经济实力充分评估治疗方案，以最小的支出取得最大的治疗效果为最优选择。二是审查患者的知情同意。包括程序审查和实体审查，程序上审查书面文件是否齐全、规范，实体上审查知情同意是否落实，必要时约患者及其家属谈话了解情况。三是审查证据的效力及真实性。审查超说明书用药依据的证据是官方的还是非官方的，如果是非官方的文献资料，查看该文献的真实性、影响因子及其发表期刊的权威性。四是其他事项：①有无减免患者的体检，试验药品的费用；②是否存在利益交割，即涉及不合理利益分配；③用药流程是否合理；④超说明书用药的记录是否完善，如是否完整记录用药原因、拟治疗疾病、症状、药品名称、剂量、给药途径、用药依据、疗效、有无不良反应及相关处理等。

3.6 适当引入风险分担机制

有些超说明书使用的药品较昂贵，尤其是从国外引进的药品，在条件允许的情况下，将合理的超说明书用药纳入社会保险的范畴。对于说明书之外用药的潜在风险，可以引入商业保险制度，有学者认为应该由药企为超说明书用药投商业保险，理由是，更新完善药品说明书是药企应有的责任，承担商业保险的费用是药企为履行职责的代偿。本文认为商业保险的费用应该由药企、患者、医疗机构按照合理的比例分摊，理由是：首先，药企有这更新说明书与积极研发为临床提供可用药品责任；其次，生活本来就处处充满风险，患者对于超说明书用药知情并同意，一定程度上可看做自冒风险的选择；最后，医疗机构作为医疗服务的一方主体，其在治疗行为中获益，按照公平原则，也应承担一份责任。

〔参考文献〕

[1] 陈绍辉，毛颖婕．关于超说明书用药的法律性质[J]．医学与法学，2014，6(3)：19-24.

[2] 陈永法，黄丽.我国超说明书用药现象探析[J].中国药房，2013，24(13)：1162-1164.

[3] FD&C Act Chapter V: Drugs and Devices[EB/OL].(2012-06-28)[2017-07-01]．https://www.fda.gov/regulatoryinformation/lawsenforcedbyfda/federalfooddrugandcosmeticactfdcact/default.htm.

[4] 徐蓉，孙新欣，邵明立.风险规制视域下的美国超说明书用药法律探讨[J].中国新药杂志，2014，23(22)：2597-2650.

[5] U．S．Food and Drug Administration．Use of approved drugs for unlabeled indications[J]．FDA Drug Bull，1982，12(1)：4-5．

[6] 吴巍，邢花.药品说明书之外的用法初探[J]．中国药物警戒，2012(6)：344-346.

[7] “Off-Label” and Investigational Use Of Marketed Drugs， Biologics， and Medical Devices-Information Sheet [EB/OL]. (2011-08-10)[2017-07-12].https://www.fda.gov/regulatoryinformation/guidances/ucm126486.htm.

[8] Food and Drug Administration Modernization Act(FDAMA) of 1997 [EB/OL].(1997-11-21)[2017-07-24].https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/LawsEnforcedbyFDA/SignificantAmendmentstotheFDCAct/FDAMA/default.htm.

[9] 张金钟，王晓燕．医学伦理学[M]．2版.北京：北京大学医学出版社，2010：26-27.

[10] 张伶俐，李幼平，曾力楠，等．5国超说明书用药政策的循证评价[J]．中国循证医学杂志，2012，12(4)：426-435．