干细胞在神经系统疾病治疗中的临床伦理问题探讨*

Cote D J, Bredenoord A L, Smith T R著；王灵芝，郝 明，王灵庆，编译

1 文章要点

近年来，干细胞移植在临床应用中越来越广泛。大量动物研究证据显示，干细胞移植在神经系统疾病的治疗中取得了显著进展。但是，在神经系统疾病治疗中，多数干细胞治疗仍未得到证实，尚处于试验阶段。由于干细胞治疗没有在前瞻性、受控的临床试验中得到检验，所以，未能成为中风、帕金森病、脊髓损伤和脱髓鞘等疾病的公认的治疗方法，也未能提供真正的知情同意，可能使患者处于潜在的危险中。

由于受各种因素影响，伦理道德对神经干细胞干预尚未完善，可能会危及该领域的进展。因此，文章指出，以2016年5月国际干细胞研究协会发布的干细胞研究和临床转化(Stem Cell Research and Clinical Translation)的新指南为依据，展开以评估新的干细胞干预神经系统疾病的讨论[1]。在干细胞移植的临床实践中，重点考虑的伦理因素，包括监管/监督、利益冲突、数据共享、体内外临床试验的创新、知情同意、风险-受益比率、治疗误解以及患者脆弱性。作者指出，为使干细胞移植从实验室以合乎伦理的要求进入临床应用，有必要对神经系统疾病干细胞临床研究中涉及的主要伦理问题进行讨论。

2 核心问题梳理

2.1 研究背景

当前，在神经疾病的治疗中，干细胞移植技术应用越来越广泛，例如，阿尔茨海默病、亨廷顿病、脊髓损伤和中风等，但就临床应用而言，干细胞移植在很大程度上仍未得到证实，它们往往没有在前瞻性、受控的临床试验中得到检验，也没有成为公认的治疗方法。虽然已有一些数据表明，特定类型的干细胞可以成功地应用于特定的疾病，但只是在动物模型上得到应用，暂未在临床上得到证明。当前，在没有严格的以干细胞移植治疗人类特定疾病过程的有效性和安全性的临床试验证明情况下，推动干细胞干预影响有许多不同的干预策略。此外，目前更令人关注的是，在没有充分证据、监督或知情同意的情况下为患者提供自体移植。

虽然干细胞获取(特别是胚胎干细胞)的争议不断，但在临床实践中，任何类型干细胞的应用，都会引发神经学家和神经外科医生的伦理关注，包括真正的治疗效果、干细胞一旦移植到人体宿主体内时的相关风险(肿瘤的形成或迁移)、患者的脆弱性、知情同意和充分监督。正如有学者所担心的，干细胞临床治疗仍存在许多无法避免的危险因素[2]。而且，最近的研究报告也显示，干细胞治疗的潜在并发症可能会对神经系统病人造成毁灭性的后果。然而，至少有一部分神经外科医生还没有意识到将干细胞移植应用于临床有许多伦理问题。因此，文章提到，在神经系统疾病中，干细胞临床研究必须标准化、及时跟踪、定期审查和适当公开，而不应该在没有临床试验或者有违伦理的研究方法上，随意或快速地给患者进行干细胞治疗。

干细胞研究涉及伦理问题，在将相关研究成果转化为临床应用的过程中，还会使患者面临一系列的风险。本文可为规范和完善我国干细胞研究和临床应用的伦理审查和监管体系提供参考。在本文中，作者基于2016年5月国际干细胞研究协会发布的干细胞研究和临床转化的新指南，阐述了在评估神经系统疾病中的干细胞干预时的7个伦理问题，包括：监管/监督、利益冲突、数据共享、体内外临床试验的创新、知情同意、风险-受益比率、治疗误解以及患者脆弱性，作者希望研究者们或者医生在应用干细胞干预时，要充分考虑到这些问题。作者也希望通过这些问题探讨，可以帮助引导干细胞移植符合伦理的方式，从实验室进入神经外科的临床应用。

2.2 伦理问题

2.2.1 监督。

文章提到，目前在神经疾病干细胞干预的临床治疗中，至少缺乏医院/中心水平和国家水平两个不同层次的监督。

在医院/中心层面，未经证实的干细胞干预，可以作为临床以外的实验治疗，或者作为在没有机构审查委员会(Institutional Review Board ，IRB)或其他监督的情况下进行的研究项目。干细胞干预的自主情况，对于确保临床研究的伦理和科学基础至关重要。因此，在评估高风险的干细胞干预时，IRB委员会的正式成员尽可能由细胞科学、神经病学和伦理学专家组成。

在国家层面，由于像食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)、其他国家和超国家监管机构的监管缺陷，导致对干细胞治疗监管不力，使一些未经证实的干细胞疗法合法化。文章提到，未来有必要对这些条例进行修改、制约，对没有合适的体内外临床前研究的干细胞治疗进行监管。而且，干细胞干预在批准用于人类使用之前，其标准至少要符合用于药物开发的标准，可能还会高于这些标准。

2.2.2 利益冲突。

文章提到，目前在临床行业中，干细胞干预中的经济、非经济关系及激励可能产生潜在的利益冲突。当首要利益的专业判断或行动将受到次要利益的不当影响的情形时，就会产生一定的风险[3]。尽管利益冲突政策通常主要集中在经济激励，但也存在其他潜在的冲突。例如，首次成功疗法，可能会激励医生夸大治疗效果，也可能会使接受可疑有效的干预措施的人获得大笔资金，这有违伦理道德。在神经系统疾病案例中，干细胞移植可能需要神经外科医生独有的技能，比如立体定向植入，这可能会给绝症患者带来过高的费用。这些潜在的利益冲突必须告知正在接受干细胞干预的患者。而且，应该将对所提供的治疗有一定的经济或经济利益的临床医生排除在外。

2.2.3 数据共享。

数据共享在干细胞移植科学中尤为重要，必须确保向前发展。干细胞移植研究的临床前阶段、临床阶段数据的公开共享，有许多潜在好处，如提高研究效率，更全面地监督以及更早地基于证据应用于临床。然而，文章提到，由于大多数手术试验的样本量相对较小，数据共享可能在提高效率的同时降低易变性。虽然研究者们付出诸多努力，以改进干细胞及其相关元数据的注册和存储，但在干细胞研究的透明度上，仍存在很大阻碍。这些问题涉及个人、专业相关问题，如出版声望、创新性和推广、资金问题(如资金收购)。作者指出，合理的激励可以够克服这些障碍。

2.2.4 体内外临床试验的创新。

在干细胞临床转化研究中，临床试验发挥着至关重要的作用。临床试验必须坚持高标准的知情同意，才能生成准确、可归纳、有用的数据。而且，这些临床试验必须登记和公布，如此，接受干细胞干预的患者无论他们参与研究的个人治疗效益如何，至少可以提高其知识水平。

对于一些具有破坏性的神经系统疾病，虽然具有挑战性，但干细胞治疗可改变其症状。在临床试验背景下，出现一些罕见的、危险的、新的治疗方法。作者认为，除了少数独特的病人，临床试验在神经系统疾病的干细胞研究中必不可少。

2.2.5 知情同意。

知情同意是任何临床研究所关注的问题，但在神经系统疾病中的干细胞研究中尤为重要。在干细胞干预过程中，知情同意问题包括参与者对接受实验治疗的风险的理解，以及研究对个人(如果有的话)和整个社会的潜在益处的权衡。参与者的自主性要求对风险和利益有充分的理解，以便能够自由和自愿同意参与研究，而不存在任何强迫。特别是在神经系统疾病的早期，干细胞移植必须以明确讨论治疗误解(therapeutic misconception)为前提。患者必须知道，多数情况下，他们可能根本不能从正在进行的实验过程中获益，反而可能会受到一些伤害。因此，在没有讨论的情况下作出的同意并不是真正的同意。

干细胞干预的同意程序需要披露和详细说明手术风险，如神经组织直接损伤、感染、中风，以及干细胞本身的风险，如干细胞排斥、干细胞迁移或肿瘤形成的可能性。手术中要植入永久异物组织，术前同意书必须详细说明[4]。此外，在传统临床研究中，涉及的参与者有权随时退出临床试验。但在干细胞移植中，为了研究目的，潜在的参与者可能不能真正地退出研究。

最后，文章提到，由于许多患者在一些商业营利性、没被纳入任何正式调查研究的诊所接受干细胞植入手术，也就无法得到知情同意的保护；同时，也会增加伦理风险。

2.2.6 风险-受益比率。

与所有临床研究一样，早期干细胞干预研究可能存在更高的风险-受益比，虽然在人类研究中这些干预措施尚未得到证实。在临床试验中，从啮齿类动物及其他动物模型到临床应用，必须向患者明确公开，以便有合理的预期。如此，患者才可能从研究中获益。干细胞一旦植入人体，可能无法提取出来，这可能引起诸如肿瘤形成或不恰当迁移等并发症，成为风险评估考虑的主要因素。如果患者没有从研究中获益的合理期望，应明确说明，以免引起治疗误解。因此，作者认为，干细胞移植在临床应用之前，也就是在临床前试验中，必须明确建立足够的理论基础。

2.2.7 患者的脆弱性。

干细胞干预措施对神经外科的患者可能尤为脆弱。作者指出，患者的脆弱性，一方面由于疾病自身严重性导致患者的脆弱性。如严重晚期的神经疾病，必须对知情同意程序进行彻底的审查，并进行专门设计；另一方面，尚未证实的试验性干细胞干预，将患者置于未知的风险中，也可能导致患者的脆弱性。而且，患者通常在某些营利性诊所的宣传推广的影响下，不顾医生建议，寻求在治疗标准之外的干细胞进行治疗。对此，文章提到，对弱势群体的干细胞干预研究，要启动研究中更高标准的监督。而且，对患者的干细胞治疗，要寻求基于证据的、在医疗标准范围内的、符合伦理的治疗方法。

2.3 讨论

文章最后提到，虽然大多数干细胞干预措施没有在人类身上得到证实，而且很多都没有在动物模型中彻底审查过，但常常被认为是治疗脆弱和绝望病人的良方。因此，干细胞干预带来的伦理问题不容小觑。首先，由于干细胞研究监管缺失，加上巨大经济利益的驱使，出现了大量的无资质证明的干细胞治疗中心[5]，为那些没有提供充分知情同意的弱势患者，提供未经证实的、潜在危险的干预措施。其次，干细胞临床干预，缺乏普遍性和科学性。目前，绝大多数干细胞干预都是在注册的临床试验之外提供的。根据在动物模型中进行的研究显示，干细胞干预可能在未来治疗神经系统疾病(包括帕金森病、亨廷顿病和脊髓损伤)中发挥关键作用。但要实现这一目标，需要在体外和体内模型提供足够的证据，在人体上进行精心设计、规范的临床试验后才能实现。最后，患者的自主决策很难或不可能满足。在干细胞干预中，由于患者的脆弱性，患者在依赖和绝望的两难选择下面临极其复杂的决策，那么，患者自主决策的基本要求也就很难满足。

综上，随着干细胞移植的实践进入临床研究，在制定干细胞研究的伦理规范方面，数据共享、对干细胞研究的监督以及接受干细胞移植手术的患者的知情同意是重点考虑要素。作者指出，通过对干细胞临床研究中涉及的主要问题进行伦理分析，有助于将新发现应用到神经系统疾病治疗中，并进一步规范该领域的发展。