药物临床试验质量管理案例分析及建议

王一 张庆瑜 郭丽敏

我国的药物临床试验具有患者可获得性好、开展试验费用低等特点，全球制药企业每年在我国开展的临床试验项目越来越多。由于药物不良反应的不确定性、临床试验方案缺陷、研究者操作规范程度、受试者自身条件等因素的影响，临床试验过程中出现受试者损害事件甚至受试者死亡案例数逐年增加。

在药物临床试验市场需求下，药物临床试验保险[1]应运而生，为药物临床试验中的医疗赔付问题带来解决途径。但其涉及较强医药学专业知识，对保险公司要求较高。国内仅有几家保险公司开发了该险种，但就其赔付补偿机制和覆盖范围来看，药物临床试验保险尚处在发展阶段，与发达国家存在一定差距[2]。

本研究通过分析典型案例，提出若干伦理委员会和药物临床试验机构在药物临床试验损害风险管理工作中的规范化建议。在受试者损害事件发生后，管理机构应行使管理职能，协调各方资源，确保参与药物临床试验各方(申办方、研究者与受试者)的沟通顺畅，保障其合法权益。

1 典型案例分析

1.1 案例介绍

案例1：在一项治疗复发恶性脑胶质瘤的国内多中心临床试验中，发生了1例严重不良事件(SAE)。一位胶质瘤Ⅲ级男性受试者，在签署知情同意书后进入该项临床试验。受试者在全麻下进行右额叶开颅肿瘤切除术后11天，出现突发呼吸骤停，给予抢救，生命体征逐渐平稳。随后进行头颅电子计算机断层扫描(CT)复查，排除颅内出血和其他手术并发症的可能。药物临床管理机构、申办方和主要研究者进行会诊，判断该SAE可能与试验药物有关，但因其他药物临床试验中心未出现此类事件，所以不排除受试者个体差异情况。药物临床试验管理机构协调申办方、研究者与受试者进行沟通，优先处理治疗、赔付等重点事宜。因该药物临床试验申办方未购买相关损害保险，但受试者及其家属要求赔偿相关经济及精神损失，最终受试者的赔偿费用由申办方和医院各支付一半。

案例2：在一项治疗中至重度慢性斑块状银屑病的双盲、安慰剂对照、国际多中心的药物临床试验中，1名男性受试者签署知情同意书后进入药物临床试验。入组第4个月，受试者因胸腔积液导致住院，会诊后确诊为左肺上叶浸润性腺癌，研究者判定其为SAE。SAE发生后，研究者与受试者家属沟通得知，该受试者参加临床试验前还接受了其他多种免疫抑制系统的治疗。研究者根据临床动物试验结果以及既往研究结果，判断该SAE可能与药物有关。但申办方就试验数据进行统计分析，否认在单一免疫抑制剂药物作用下会诱发癌症。研究者与申办方判定出现分歧。申办方医学部及其投保机构医疗鉴定部门单方面判定该SAE可能与药物无关，因证据不足，保险机构不予启动赔付程序，故受试者未能获得相关赔偿。受试者并未接受申办方与保险机构的事件结果判定，要求进行司法鉴定并向法院提起诉讼。

案例3：在一项治疗系统性红斑狼疮的国际多中心、双盲、安慰剂对照药物临床试验中，发生了1例SAE。一位受试者的第4次血液学检查结果显示，肌酸酐及肌酸酐清除率达到临床试验方案排除标准。研究者判定该受试者因肾功能不全导致疾病恶化，并定性为SAE。申办方在临床试验启动前为受试者购买了药物临床试验损害保险，因此只需确定SAE与试验药物相关性后即可启动保险赔付程序。但受试者及其家属拒绝提供转院治疗期间肾穿刺活检术结果和治疗病历资料，向法院提起诉讼并提出470万元的巨额赔偿要求，目前申办方对于该赔偿金额未予以认可。

1.2 分析

案例1中因为伦理审查时，并未强制药物临床试验申办方购买相关保险。SAE发生后，申办方与研究者各承担一半赔偿，从而造成息事宁人的结果。

案例2的主要矛盾是申办方与研究者对于SAE判定结果出现分歧，无法对受试者损害与药物临床的相关性得到一致裁定。SAE与药物相关性的鉴定是一个非常复杂的工作，从申办方角度出发，药物临床试验结果往往无法证明试验用药与损害有直接的因果关系。从受试者角度出发，人体本身是一个复杂的有机组合体，药物进入人体后发生作用与人体自身的疾病进程难以有效区分，且不排除其隐瞒既往病史和试验期间与试验方案违背的行为等。但从公平、公正的层面考虑，不建议采纳申办方医学部门或保险机构医疗鉴定部门的判定结果。

案例3是受试者出于对损害赔偿流程或政策的不了解，或是单纯需求经济补偿的目的，采取不配合、不协商策略，拒不提供外院治疗相关资料。申办方和研究者无法就SAE事件与临床试验药物相关性做出准确判定，保险机构也以提供材料不足为由，拒绝启动保险赔付程序。

2 建议

相关专家提出了药物临床试验管理规范化建设，强化药物临床试验规范化管理，来提高药物临床试验质量水平[3-6]。芦淑萍等[7]对药物临床试验中受试者的损害赔偿规范化建设给出5项建议，涉及临床试验协议、试验方案和知情同意书、试验过程、受试者权利和避免医疗事故等。顾加栋等[8]指出受试者的生命健康权、知情同意权、隐私权、医疗救治和补偿权等在药物临床试验中应得到充分保障。现对药物临床试验损害赔偿提出以下建议。

2.1 药物临床试验立项与执行

(1)在立项和伦理审查时，药物临床机构办公室和伦理委员会应充分审查该临床试验方案合理性和受试者的风险受益比，降低损害事件发生率。

(2)伦理委员会应要求申办方在临床试验启动前为受试者购买药物临床试验损害保险，保障受试者权益的同时降低申办方承担的风险。

(3)大部分药物临床损害保险存在有意规避风险的倾向，为此在保险条款中列出诸多限制条款，机构办公室和伦理委员会工作人员应仔细全面审查相关赔偿条款，防止存在不合理条款。如要求研究者所在研究机构必须为研究者购买相关职业责任保险，申办方不再为研究者提供相应法律与经济担保。若受试者发生损害事件后，如果受试者自身已有保险可进行赔付，那么该药物临床试验保险不再进行赔付，申办方仅赔付与试验药物有关的损害。我国《药物临床试验质量管理规范》(GCP)[9]第43条明确规定：除医疗事故外，申办方应向研究者提供法律上与经济上的担保。因此管理机构应与申办方就以上条款进行沟通协商，研究者所在研究机构应为研究者购买相关职业责任保险，排除医疗事故条件下，确保申办方为研究者提供相应的法律与经济担保。若受试者发生损害事件，经判定相关后，该药物临床试验损害保险应先行赔付，超出该保险赔付范围或赔付额度以外的损失，则受试者可再选择使用自身已有保险进行索赔。临床试验过程中的损害事件不但包括与试验药物相关的事件，也包括申办方因临床试验所需而提供的对照阳性药物、安慰剂药物及其他基础用药或急救药物等所致发生的损害事件。因此条款修改为“受试者在参加临床试验期间，若有其他不适反应，呈报不良事件后应分析其相关性，判断是否需要对受试者进行赔偿。”

(4)药物临床管理机构应完善相应管理制度、标准操作规程和不良事件发生的应急预案。同时审查申办方的方案与研究机构管理制度和标准操作规程是否存在违背。从而在不良事件发生后能够积极应对，保证受试者生命安全。

2.2 损害事件发生后的沟通与处理

基于对研究者及受试者权益的保障，从遵循法规的角度出发，申办方应对受试者在临床试验过程中发生的任何损害事件承担一定责任并进行相应补偿，在保证申办方公平、公正的基础上，保护受试者应有的权益和利益。沟通协调流程及事件处理措施如下：

(1)参照不良事件发生的应急预案，保证受试者生命安全，接受合理救治。

(2)整理药物临床试验所有相关资料，同时收集受试者参加药物临床试验前后所有检查、治疗等资料信息。

(3)建议申办方与研究机构代表(包括研究者、机构办公室人员以及医院内部医疗纠纷处理部门人员)就所有问题及分歧进行至少1次的深入讨论，并进行相关记录及反馈。

(4)损害事件与药物临床试验相关性分析。申办方与研究者就该事件做出公正、专业的医学判定。如果研究者与申办方对于损害事件判定结果出现分歧，应寻求有资质的、权威的并独立的第三方医疗鉴定机构完成损害事件相关性的判定工作，且该鉴定机构评估结果应向省部级及以上的药监部门备案，确保评估结果的可靠性和公正性。

(5)损害事件发生后，建议由医院内部医疗纠纷处理部门人员与受试者及其家属谈判沟通，在出示充足材料基础上，向受试者及家属讲解药物临床试验中损害事件原因和处理流程。期间注意以下几点：一是当损害事件由院内医疗纠纷处理部门(医务处、医疗安全部门等)介入后，建议后续过程均由该职能部门与受试者及家属进行相关问题的沟通与转达，期间不建议申办方及研究机构其他相关人员与受试者及其家属直接接触，以免因情绪激动等造成恶劣事件发生。二是研究机构代表与受试者及其家属沟通时，应做到坚持原则，相信证据，保护受试者安全及利益的同时保护研究者。三是药物临床试验机构在处理该类事件时，机构办公室应向相关职能处室学习专业医疗纠纷调解经验和法律知识。

(6)如果受试者及其家属不接受院内调解，而选择法律诉讼途径解决，那么应始终秉持“以事实为依据，以法律为准绳”的原则，保障药物临床试验各方权益，同时应尽力协调各方以协商途径结束诉讼。在药物临床试验侵权案件中，因未采用无过错责任原则[2]，而是按照“谁主张，谁举证”的举证规则，各方都可能会面临繁重的举证压力。药物临床试验机构管理部门工作人员应尽快整理损害事件相关资料，为案件审理提供客观公正的佐证材料。在损害事件的相关性判定过程中，应积极运用沟通协调、医学鉴定以及法律诉讼等手段使各方保障自身权益的同时承担相应责任。

(7)充分发挥职能处室的沟通协调作用。根据GCP规定，基于保护受试者隐私的原则，申办方不能与受试者直接进行面对面沟通，当出现损害事件后，受试者或家属通过医疗机构进行咨询、求助及投诉。因此建议药物临床试验机构办公室或伦理委员会联合具备医患纠纷调解职能的科室，分别与申办方及受试者进行高效率、专业化沟通调解工作，尽可能缩短多方沟通时间，简化调解程序。

3 结语

药物临床试验保险是药物临床试验新的保障手段，其在保障受试者获得合理医疗经济赔偿的同时，也为申办方降低了试验风险。药物临床试验中，在选择药物临床试验投保机构时，应选择资产结构良好、赔付能力强、信用等级优、管理效率高且服务质量好的保险机构，同时保险赔付条款和范畴，应以保障受试者权益为先。药物临床试验管理机构必须加强项目准入制度、加强伦理审查和强化试验质量管理来预防受试者损害的发生。在药物临床试验损害发生后，应主动采取有效措施，与患者积极沟通，减少不必要的医患纠纷。通过正确途径引导，促成损害事件的合理解决。