抗苗勒氏管激素对多囊卵巢综合征诊疗的研究进展

程夏霖

（杭州师范大学，浙江 杭州 310018）

1 多囊卵巢综合征和抗苗勒氏管激素概述

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是青春期及育龄期女性常见的内分泌及代谢性疾病，发病率高达5%～10%[1]，主要表现为月经异常、雄激素水平增高、卵巢多囊性改变。2003年制定的“PCOS鹿特丹诊断标准”规定[2]，在排除任何可导致PCOS表型的其他疾病的情况下，符合下列三条中的两条即可确立诊断：①有高雄激素的临床表现和/或生化改变；②稀发排卵或无排卵；③卵巢多囊性改变：超声提示卵巢体积≥10 mL，和/或同一个切面上直径2～9 mm的卵泡数≥12个。

抗苗勒氏管激素（Anti -Müllerian hormone，AMH）是卵泡产生的由二硫键连接的两个相同亚基组成的二聚体糖蛋白，研究证实[3]，由直径5～8 mm窦前卵泡和小窦状卵泡的颗粒细胞分泌的AMH约占总体水平的60%，因此AMH水平与小生长卵泡有很强的相关性。国外的大样本调查中显示[4]，24到50岁之间的健康女性，在40岁之前，随着年龄的增长AMH平均值下降率为0.2 ng / mL/年，之后下降率为0.1 ng/mL/年，而PCOS患者血清AMH始终保持在较高水平。Zheng等[5]提出AMH基因型的多样性可能与PCOS的易感性和表型有关。因此进一步探讨AMH的作用机制和原理对PCOS的早期预测、临床治疗和严重程度评估均具有重要意义。

2 AMH与PCOS患者卵泡异常发育的相关性

卵泡的发育受到多种激素和细胞因子的精密调控，任一环节的障碍都可能导致卵泡发育的异常。PCOS患者卵泡发育异常主要表现在3方面：①卵泡早期募集数量增多②优势卵泡选择障碍，卵泡发育停滞③无排卵发生及卵巢多囊性改变。多囊卵巢卵泡发育停滞并不等于卵泡闭锁，而是仍有可能发育为优势卵泡，这可以解释PCOS患者出现偶发排卵。Homburg R等[6]发现PCOS患者血清AMH浓度与窦前卵泡和小窦状卵泡数量、排卵障碍程度呈正相关，体外实验和临床证据均支持血清高AMH通过抑制FSH作用而抑制卵巢排卵的假说。高水平AMH所致雄激素过量分泌，亦能间接抑制卵泡的发育。有学者提出卵泡液AMH水平降低可能是优势卵泡选择的必要条件之一。

3 AMH与PCOS诊断

目前临床上多用超声协助诊断PCOS，但是超声往往不能准确看出患者卵巢中卵泡数量，易受操作者自身因素的影响，因此精确度较低。而AMH主要由生长卵泡的颗粒细胞分泌，与卵泡发育异常密切相关，且不受下丘脑-垂体-性腺轴的影响，同时还可弥补小卵泡在超声下不易观察到的缺陷，提高超声下卵巢形态正常的无排卵妇女的确诊率。Iliodromiti等[7]将实验数据作meta分析，以AMH4.7 ng/ml作为PCOS诊断界值时，敏感度和特异度分别为82.8%和79.4%，并提出AMH可作为PCOS的诊断指标之一。

虽然测定AMH能够提高PCOS诊断工作质量，但仍然存在其局限性，诊断前应先排除乳腺癌、肾上腺增生等影响AMH水平的疾病。在Carmina等[8]的研究中，以AMH＞4.7 ng/mL作为诊断PCOS标准，典型的无排卵患者敏感度达91%，而有排卵表型敏感度仅为50%。AMH在体内可与其他激素相互作用，并与个体年龄、生理状态等相关，各报道提出的诊断临界阈值存在差异，还需大样本数据来进一步探究。

4 AMH与辅助生殖

PCOS患者约占无排卵性不孕患者的60%，卵泡发育异常是导致不孕的重要原因。对于反复促排卵失败的PCOS患者往往需要通过辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）来帮助妊娠，体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）是常用治疗方法之一。而由于在超促排卵过程中，卵巢的反应性存在明显的个体差异，以及PCOS患者临床表现的多样性、卵母细胞质量低下，临床妊娠成功率还不理想。AMH作为唯一抑制始基卵泡发育的生长因子，其与辅助生殖结局的关系受到了广泛的关注。

4.1 AMH与卵巢储备功能

卵巢储备功能是指女性卵巢皮质区卵泡生长发育成可受精卵母细胞的能力，包括原始卵泡和生长卵泡数量和质量，在IVF-ET过程中，准确评价卵巢储备功能是提高妊娠率的重要前提，也是目前的一大难题。由于AMH主要由生长卵泡的颗粒细胞分泌，且始基卵泡储备与动态的生长卵泡数目相关联，因此AMH可间接代表卵巢的储备，并可能是反映卵巢储备功能下降的最灵敏标记物[9]。Lambert-Messerlian等[10]发现月经周期中AMH水平总的变异程度很小，任意一天的AMH水平均可用于评价卵巢储备，而卵巢分泌的其他类固醇类和肽类激素水平呈现明显的波动。由于AMH测量的方便性与可靠性，现已用作反映卵巢活动状态和储备功能的重要指标。

4.2 AMH对促排卵效果的预测

诱导排卵是IVF-ET的一个重要步骤，预测卵巢对促排药物的反应性，制定合理的促排卵方案，可减少卵巢低反应和过度反应的发生，并能在一定程度上可提高获卵率和临床妊娠率。Cedars等[11]证实619名患有PCOS的肥胖妇女中，有排卵女性治疗前AMH水平明显低于无排卵女性，且基础水平较低的患者药物治疗剂量也较小。Vembu等报道[12]接受ART的77名PCOS女性中，血清AMH临界值定为6.85 ng/ml时预测卵巢过度反应的敏感度和特异度分别为66.7%和68.7%。因此，血清AMH水平可作为一项预测PCOS妇女对诱排反应性的指标。

4.3 AMH预测ART结局

目前对于血清和卵泡液AMH水平能否反应卵子和胚胎质量以及预测IVF结局仍存在争议，国外对164例PCOS妇女进行研究[13]，发现伴有高AMH血症的妇女虽然窦卵泡数目和获卵数显著高于健康女性，胚胎植入率和临床妊娠率却降低，推测可能与显著升高的LH相关，因LH促进生长卵泡的闭锁。有学者提出将年龄、FSH、AMH三个指标综合分析可推测IVF-ET结局，而单独讨论AMH价值不大。总之，AMH对PCOS患者ART结局的影响尚不明确，在预测胚胎质量和妊娠率方面尚缺乏一致的结论，还需更加深入的研究探讨。

综上所述，AMH参与了PCOS的发生发展，可作为PCOS诊断的一项重要辅助指标。其作用机制复杂，与体内多种激素和细胞因子关系密切，共同导致人体内分泌紊乱和代谢障碍。目前认为AMH抑制卵泡的起始募集，但PCOS患者始基卵泡发育为生长卵泡的过程提早发生并增强的内在机理还不完全明确，单个卵泡分泌AMH的量增多与否尚有争议，故需更深入的研究。

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