在改革中探寻，在思辨中前行——2018药品和医疗器械临床试验管理和伦理审查高峰论坛综述*

杨 竟，陈勇川

(陆军军医大学第一附属医院，重庆 400038，ymyj610@126.com)

2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(以下简称《意见》)，在业内引起强烈反响，被称为是“建国以来医疗行业的最重大政策”。业界对《意见》中加快药械审评审批、鼓励创新的举措充满期待，同时也希望尽快出台相关配套政策，制定细化法规文件，促使政策尽快落地。在这样的背景下，由药物信息协会(Drug Information Association,DIA)(中国)、重庆市医学会、重庆药学会联合主办的“重塑、创新、涅槃——2018药品和医疗器械临床试验管理和伦理审查高峰论坛”于2018年1月19-20日在重庆举办。来自药政监管部门的负责人、国内外医学院校著名专家学者、大型医药研发相关企业负责人、从事临床试验工作的近三百位参会者共聚一堂，围绕药械创新研发新理念和新模式展开解读和探讨，分享临床试验管理和伦理审查的最新研究状态和前沿思想。本次论坛会期两天，由两场主题发言和两场专家对话组成。

1 主题发言

论坛邀请到我国医学伦理学专家胡庆澧先生致辞。他分享了自己从业多年的伦理心得与对未来伦理工作的设想，并希望业界充分借鉴国外的先进技术和理念，根据中国的国情建立建设更好的伦理评审平台，让多中心临床研究工作能够更加顺利地开展。他指出，《意见》的出台，对伦理委员会而言是挑战，但更多的是机遇和发展。

随后是主题发言。主题发言分别围绕区域伦理与多中心伦理协作审查、临床研究质量提升两方面展开，总体上来看它呈现出以下特点：

1.1 不同视角的碰撞与聚合

药品与医疗器械的临床研究，从20世纪80年代开始发展到现在，已逐步成为一门相对独立的学科，但随着其纵深发展，它已不单涉及医药卫生领域。这次高峰论坛所探讨的临床研究改革，围绕提高临床试验质量、提升临床试验效率，将话题拓展到管理、伦理、法律等领域。

陆军军医大学西南医院陈勇川教授从临床试验管理路径的角度阐述了临床试验改革的保障措施，即加快法律法规的修订、调整收费政策、加强组织领导、加强评审队伍的建设。上海仁济医院陆麒主任阐述了区域伦理委员会的概念、运行及挑战。他认为区域伦理委员会与国家伦理委员会、机构伦理委员会是平行的关系，并非传统理解中的上下级关系；对于区域伦理委员会的构建，应明确责任主体、性质和依托单位，制定对应的标准操作规程和制度，并明确经费来源及监管部门。北京大成律师事务所李洪奇律师从法律的角度对临床试验造假入刑进行了解读，分析了临床试验各方应承担的民事责任、行政责任、刑事责任并提出司法解释实施中的现实思考。

1.2 试验各方的探索与汇聚

三十年来，我国临床研究水平大大提升，基本已经形成了相对规范的药械临床研究体系。政府监管部门、临床研究机构、伦理委员会、申办方、合同研究组织(Contract Research Organization，CRO)、临床试验现场管理组织(Site Management Organization,SMO)在推动我国临床研究发展中都发挥着积极的作用。要建立建设良好的中国医药创新生态系统，各方必须建立务实高效的合作关系。为此，论坛邀请了各方代表，分别从不同职业角度探析了临床试验质量管理。

北京大学第三医院李海燕教授从试验机构的角度提出临床研究质量提升的原动力，即资源与能力、质量与效率，具体措施包括改革临床试验管理，建立多种模式共存的临床研究体系，建立各类专业人才培养体系，完善伦理审查机制，建立高质量、高效率管理与运行机制等。

广州中医药大学第一附属医院杨忠奇教授从中药研发的角度提出中药研发的“四重五难”，即四个技术重点：主要疗效指标的选择，次要疗效指标的选择，证候临床研究的有效性评价，如何进行质量控制；五个技术难点：证、证候及证型，证与疾病的关系，证候的表现及其采集，证候的量化分级，四诊标准操作规程。

中国医学科学院肿瘤医院李树婷教授介绍了目前我国SMO的规模、CRC工作环境、临床协调员(Clinical Reasearch Coordinator，CRC)在全国的分布情况、教育与培训情况，她认为CRC是一个具有专业技术的群体，应建立行业规范与标准，才能助力临床试验的整体水平的提升。

北京汇思特科技责任有限公司谢燕彬董事长分析了目前临床试验研究中的主要质量问题，提出新形势下的应对措施。信达生物有限公司陈朝华和程明从申办方角度讲述了选择研究者应关注的要点如资质、教育背景、经验资源等。

1.3 不同地域的建构与分享

为了进一步理清新形势下伦理审查模式，为新药研发进度提质增效，论坛邀请了国内外专家学者就不同的伦理审查模式和经验进行了介绍。Widler& Schiemann公司的Peter博士介绍了欧盟伦理审查存在的挑战，如各国机构审查委员会(Institutional Review Board,IRB)之间的架构差异、缺乏IRB之间交流信息的平台等。美国杜克大学医学院伦理委员会项目审查主任David博士介绍了美国多中心临床研究中的单一伦理审查(Single IRB，我国称为主审IRB)模式，Single IRB负责项目的初始审查和持续审查，其他IRB负责本中心研究是否符合法律法规和方案。台湾中山医学大学附属医院伦理委员会主任韩志平教授介绍了台湾的伦理互认的经验，其核心机制为“1家医院为IRB主审+其他参研单位为IRB副审(快审)”；江苏省药监局王越副局长介绍了江苏省区域伦理改革早期探索试行的经验，指出要成立区域伦理委员会，首先应明确其功能、定位、成员组成、经费来源等问题。

2 专家对话

《意见》要改革，改什么？如何改？可行性如何？中国药械审评审批的路在何方？围绕这些问题，两天中共14名专家与近300名业界人员在论坛上进行了热烈的对话。对话的焦点主要集中在以下几个方面。

2.1 区域伦理委员会：先事虑事“慢慢走”

陆麒主任认为，区域伦理委员会只有在审查能力达到一定程度，获得公信力之后，才能有较好的前景。这样既能满足区域IRB从事高质量伦理审查的初衷，又能助力多中心伦理审查发展。他提醒，当区域IRB未具备一定审查水平时，切勿与多中心伦理混为一谈，区域IRB只有获得公众认可的前提下，才能让机构IRB有依靠的信心。

江苏省药监局王越副局长提出，I期试验的审查可考虑成为区域IRB职责范围的突破口。江苏省在一致性评价任务下达后，新增多家I期临床试验机构，这些机构的IRB从成立到成熟运转都需要时间与精力，无论从时间成本还是经济成本的角度而言，早期效率都是不高的，寻求区域IRB审查是一种可行的思路。当然，也要遵从平等原则，前提是机构有委托审查的意愿，而受托方须具备相应的能力。

陈勇川教授提出生物等效性(Bioequivalency,BE)伦理审查的个人见解。他认为一致性评价的对象是仿制药，在任何机构实施都应遵循一样的标准，因此就如指导原则一样可固定一个方案。对于IRB而言，方案可直接备案，只需审查主要研究者(Principle Investigaor,PI)的资质、试验设施，进行跟踪审查即可。

对此议题，王越副局长认为，成立区域IRB在现阶段看似可行，但在成立前应明确定位、法律主体，划清职责范围。先事虑事，“慢慢走”，顺其自然。

2.2 商业伦理审查：南橘北枳待创新

商业伦理审查委员会(commercial IRB)，在国内还是个新名词。《意见》中并未提及，但作为独立的第三方伦理审查组织，它在美国已经发展成熟。鉴于本场对话为伦理审查之路，它也作为一种可能的制度设计被纳入讨论。

David博士介绍了商业IRB在美国的简况，通常审查能力较弱的小医疗机构或科研机构，或机构有利益冲突且无法避免的，会倾向商业IRB审查。专家讨论后一致认为，商业IRB专业高效，具有一定发展前景，但在短期内是否能发展壮大还需进一步探讨。

其中陆麒主任认为：一是商业IRB在短时间内无法获得公信力。二是现阶段审查风险远低于审查获益的现状，使机构不愿将研究项目送到第三方审查，而是更愿意自己审查，这样既可掌握主动权，又能满足IRB运行的基本经费。三是鉴于商业IRB的主要收入来源仍然是审办方支付的伦理评审费，利益冲突仍然无法避免。

汪秀琴教授认为商业IRB作为一个提供技术服务的组织，其优势是机构IRB无法比拟的，一旦审查质量得到认可，会有好的前景。

陈勇川教授提出要在中国发展商业IRB,需解决的两个主要问题：一是利益冲突的规避，二是公认能力的获得。

2.3 伦理审查互认：任重道远在路上

《意见》中指出，应整合资源建立统一的伦理审查平台，逐步推进伦理审查互认。其目的是为了推动多中心伦理审查的一致性和及时性，提高伦理审查效率、避免重复审查。那么伦理互认由谁发起？由谁协调？职责和权利如何约定？主审IRB资质谁来认可？国家食品药品监督管理总局核查小组能否接受？专家们观点如下。

陈勇川教授将建立统一的伦理审查平台形容为学术共同体，提出用群体公认的学术力量来制定共同的运行规则，这在目前可能成为一个解决的思路。

David博士提出多中心伦理审查中的重要环节：如何选择Single IRB，他认为IRB的专业背景是考虑的主要因素。美国的经验为：每家伦理委员会把自己的信息填进Smart IRB系统，Smart IRB将这些信息公开共享，申办者就可看到各伦理委员会由于其委员组成具备何种审查特长，如肿瘤医院IRB、儿童医院IRB，从而针对不同方案挑选主审IRB。

李洪奇律师认为随着《意见》出台，伦理审查被推到了最前沿，尤其是拓展性试验给伦理审查带来的风险更大，IRB应具备风险意识。

汪秀琴教授在授课环节已充分介绍目前国内对伦理审查互认的积极推进，她在该议题讨论环节中总结，《意见》虽然无法律上的地位，但代表一种总趋势。在这个改革的时代，我们的目的是往前走。如何往前走，如何考虑得更充分，定位得更准确，都具有进一步探索的意义。她表示：当前是伦理审查变革的时代，变革时候要不忘初心，提升伦理审查效率，不能牺牲规范与充分审查，不能牺牲受试者保护。要解决目前中国伦理审查的问题，需要借鉴国际做法结合中国具体，机构伦理互认可以提升效率，专业协作组伦理提高专业性与协同性，商业伦理委员会解决效率与质量，区域伦理委员会接受委托审查、解决复杂疑难问题，医联体可以建立分级伦理协同……以中国之大、临床试验之多、研究种类复杂、机构分级诊疗、各地情况不一，可能需要多样化发展、多种模式并存、既能高效协同、又能专业胜任的伦理审查体系。

2.4 试验各方新形势：机遇与挑战并存

《意见》提出改革临床试验管理的八大措施，加快上市审评审批六大措施，以促进药品器械的创新和发展。专家们认为新形势下各方均是机会与风险并存。

信达生物首席医学官陈朝华认为好的合作方式可促使双方规避风险，共同成长。信达选择研究中心的经验是，包含有学术影响力的，或有经验的，或执行力强的，或患者资源丰富的，建立微信群与研究者们共同提出问题，分析问题，解决问题，反映问题，群里安排1～2名有经验的专家帮助各中心进行统一判断。

李海燕教授认为机构风险控制基于两方面：一是新机构应科学管理，二是研究团队的素养尤其是PI对试验的重视程度尤为关键。

杨忠奇教授认为机构实行备案制后，创新药应慎重选择临床试验机构。不建议新机构从创新药、高难度、高风险的试验着手。对于申办方或CRO而言，应知晓不同的试验项目如何在新老机构中做出选择。

陈勇川教授建议新机构在试验初期选择高质量的申办方或CRO并在试验过程中学习其经验，才能迅速提升水平。

2.5 社会力量投资建立临床试验机构：言知之易行之难

《意见》指出，鼓励社会力量投资设立临床试验机构。同时在《药物临床试验机构管理规定》(征求意见稿)中提出了申请资格认定的条件。专家们一致认为,社会力量投资建立临床试验机构值得鼓励和尝试的方式，但因功能与定位与通常的医疗机构有所区别，在短期内不会有太大进展。

谢燕彬董事长提出，创新药选择研究中心唯能力而不唯机构，主要关注的是大PI的学术水平，要求其在该治疗和疾病领域有很高造诣。发现问题、找到规律或内在联系的能力，是创新药临床试验中PI应具备的素质。

李海燕教授认为社会力量投资建立机构有两种形式：一是全新的机构，专业人做专业事值得鼓励。二是社会资本以合作的形式投入资金到现有医院，难以确定能否实现优势互补。资本以营利为目的，一旦纳入科学研究，对于医院的风险增大，尤其是患者信息会透露给社会，若出现问题将由医院承担法律责任。

3 结语

《意见》从出台以来，引起临床研究业界的高度关注，部分专家已开始在实践中凝聚共识，推动制度的贯彻实施。当我国医药产业创新发展的改革浪潮袭来，临床试验管理、上市审评审批、药品医疗器械创新、药械全生命周期管理都将面临着深刻的变革。应该如何去处理改革的系统性和协同性,就需要各方精诚合作、与时俱进、共同努力。在这条孜孜求索的道路上，我们已经迈出了坚实的步伐，面对瞬息万变的环境，我们始终要往前走。如何走得切合时宜，都需要我们在思辨和实践中探寻。