肿瘤异常蛋白在宫颈癌患者同步放化疗中的变化及临床意义

许刚，徐惠，冯志俊，吴立广，王承伟，吴朝阳

（江苏大学附属人民医院 放疗科，江苏 镇江 212002）

宫颈癌是妇科肿瘤中最常见的一种恶性肿瘤，早期肿瘤以手术治疗为主，局部晚期患者的标准治疗手段是同步放化疗，总体预后仍不令人满意[1-2]，如能早期预测预后，进一步行个体化治疗将能提高患者生存率，但目前仍缺乏有效的预测因子。肿瘤异常蛋白（tumor abnormal protein，TAP）是肿瘤细胞代谢过程中分泌的一种复合物，已在多种肿瘤中用于诊断筛查及疗效评价[3-7]。其中，包括结直肠癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、胃癌及甲状腺癌，且可作为胃癌的预后因子[8]，但是TAP与宫颈癌之间关系鲜有报道。本研究以局部晚期宫颈癌患者为研究对象，通过检测治疗过程中TAP的变化，分析TAP与其疗效及预后治疗的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2012年4月-2015年4月于江苏大学附属人民医院肿瘤放疗科的89例初治宫颈癌患者。年龄34～75岁，中位58岁。所有患者均经放化疗和妇科医师检查并确定肿块大小、阴道侵犯、宫旁侵犯及临床分期，行盆腔CT及体格检查以明确有无淋巴结转移，淋巴结短径＞10 mm为淋巴结阳性。纳入标准：①局部晚期（Ⅱb～Ⅲ，FIGO2009）；②ECOG评分0～2分；③预期生存期＞3个月；④明确病理诊断（鳞癌、腺癌）；⑤无严重内科疾病。排除标准：①既往有盆腔放疗史；②恶病质；③远处转移。

1.2 治疗方案

所有患者均接受同步放化疗，放疗采用三维适形放疗联合192Ir高剂量率近距离放疗。体外照射采用三维适形放疗技术，处方剂量：1.8～2.0 Gy/次，5次/周，外照射剂量50 Gy；放疗剂量达36～40 Gy时，根据肿块退缩情况行腔内放疗，1次/周，7 Gy/次，至A点总剂量达75～80 Gy，腔内放疗当天不行体外照射。同步化疗方案采用顺铂40 mg/m2，1次/周。当出现Ⅳ度骨髓抑制及严重胃肠道反应时，如恶心、呕吐及腹泻等，暂停化疗。所有患者均完成放疗疗程。其中，74例完成6周期化疗疗程，因化疗反应严重或经济原因，10例患者完成4周期化疗，4例完成2周期化疗，1例仅完成1周期化疗。

1.3 TAP检测

参考史英等人方法[9]，结合TAP使用说明书，分别于放化疗前，开始后第2、4及6周，放化疗结束后取患者末梢血制成涂片，晾干后滴加TAP试剂，静置2 h，用显微镜观察凝聚物形态，以TAP检测软件对凝聚颗粒面积进行测定和记录。评价标准：①凝聚物面积＜121 μm2为TAP正常（阴性）；②凝聚物面积≥121 μm2为TAP异常（阳性）。

1.4 恶性肿瘤化疗疗效评价及预后分析

放疗后近期疗效评价为放疗结束1个月复查时按可见病变大小，根据世界卫生组织实体瘤疗效标准进行评价。疗效分为：完全缓解、部分缓解、稳定及进展。生存时间为从放疗开始之日起至死亡或随访截止日。

1.5 随访

随访方式包括门诊复诊与电话随访。在治疗结束后2年内每3个月随访1次，随访内容包括全胸片，上腹部B超及盆腔CT。末次随访时间为2017年3月20日，中位随访时间38个月。共有3例患者失访，失访为未来门诊复诊及电话无法联系，随访完成率为96.6%。

1.6 统计学方法

数据分析采用SPSS 15.0统计软件，计数资料采用χ2检验，并进行Bonferroni校正。生存率采用Kaplan-Meier方法，Log-Rank检验差异，进一步Cox回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料与治疗前TAP阳性率的相关性分析

肿瘤大小、阴道受侵情况、淋巴结转移情况及临床分期与TAP相关。其中，肿瘤＜4 cm及肿瘤≥4 cm的TAP阳性率分别为63.4%和83.3%1，根据阴道受侵情况，阴道无受侵、上中段受侵及下段受侵的TAP阳性率分别为53.4%、74.1%及88.2%。无淋巴转移及有淋巴结转移的TAP阳性率分别为66.1%和86.7%。Ⅱ期和Ⅲ期的TAP阳性率分别为51.4%和87.0%（47/54），差异有统计学意义（P＜0.05），而年龄、病理类型及病理分级与TAP无关。见表1。

2.2 同步放化疗过程中TAP阳性率的动态变化

同步放化疗开始前有65例TAP检测呈阳性，同步放化疗过程中TAP阳性率逐渐下降，放化疗结束后仍有38例呈阳性。同步放化疗前TAP阳性率为73.0%，放化疗2周为68.5%，放化疗4周为62.9%，放化疗6周为49.4%，同步放化疗后2周为42.7%，从放化疗第4周开始，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 同步放化疗前后TAP阳性率的变化 例

2.3 放化疗前后TAP与预后的相关性分析

随访2年后所有患者的2年生存率为76.4%，放化疗前TAP阳性患者的2年生存率为73.8%，TAP阴性83.3%（χ2=0.875，P=0.350）；放化疗后TAP阳性患者的2年生存率仅为52.6%，而TAP阴性患者则为94.1%（χ2=23.441，P=0.000）。放化疗后TAP阳性与TAP阴性的患者2年生存率比较差异有统计学意义（P＜0.05）（见图 1、2）。而放化疗前的 TAP 状态与患者2年生存率无关。进一步Cox回归分析提示临床分期及放化疗后TAP是宫颈癌患者的独立预后因子。见表3。

图1 放化疗前TAP阳性与生存率的关系

图2 放化疗后TAP阳性与生存率的关系

表3 宫颈癌患者2年生存率的Cox回归分析

3 讨论

宫颈癌的治疗方法主要包括手术、放化疗及分子靶向药物[10-12]，早期宫颈癌（Ⅰ、Ⅱa）的治疗以手术治疗为主，根据术后病理情况，有无高危因素以决定进一步的治疗方案。而局部晚期（Ⅱb、Ⅲ）的标准治疗方案为同步放化疗。美国国立综合癌症网络指南推荐的治疗方案为外照射联合腔内放疗，同步顺铂化疗，本研究采用标准治疗方案，近年来研究人员不断尝试新的治疗方法，宫颈癌长期生存率未能大幅提高。报告显现，T1患者的长期生存率为85%，T2及T3患者则分别为70%和40%[13]。如能发现一种有效预后患者生存率的指标将具有重要意义。

宫颈癌的预后因素包括临床分期、组织学分级、肿块大小及腹盆腔淋巴结转移情况等。本研究中Cox回归分析显示，临床分期及放化疗TAP阳性是宫颈癌的独立预后因子，而与组织学分级、肿块大小及淋巴转移情况等因素无关，考虑可能与样本量小有关。关于宫颈癌的血液学预后因子近年来报道较多，血液学预测指标的优点是检测方便，主要包括以下几个方面（microRNA、成纤维细胞生长因子受体及转录生长因子等[14-16]），但是多数相关因子仍处于临床研究阶段，距离临床应用仍有一定距离。

TAP是检测肿瘤细胞产生异常糖蛋白的一项新技术，在肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌以及消化道肿瘤中均有报道，且与一些肿瘤的疗效及预后相关。故TAP在恶性肿瘤早期筛查、诊断及预后分析中均占有重要地位。

综上所述，TAP可以反映疾病的进展情况，与宫颈癌的预后密切相关，对宫颈癌的诊断、治疗及预测预后方面均有重要意义。但由于本研究样本量较小，随访时间短，仍需大样本的研究进一步证实。

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