肠道微生态与代谢性疾病

田 慧 杨 琳 王 娜

(河北医科大学第二医院消化科 河北省消化病研究所 河北省消化病重点实验室，河北 石家庄 050000)

肠道菌群与其宿主相互作用影响的统一体称为肠道微生态，它不仅促进营养食物消化吸收、调节能量平衡、抵御外来致病菌的侵入，而且促使免疫系统成熟，减少感染和异常的免疫应答。近年研究表明肠道菌群紊乱会导致肥胖、糖尿病等慢性代谢性疾病的发生〔1～3〕，但其机制尚未完全明确，本文对近年来肠道微生态对代谢性疾病影响及其可能机制进行综述。

1 肠道微生态概述

1.1正常肠道菌群 肠道内栖息着大量共生细菌，在不同部位是不同的，它们共同形成一个极其复杂的微生态系统〔4〕。肠道细菌通过分泌各种酶，参与食物的消化、吸收及合成部分营养素等，参与肠黏膜生物学屏障的形成，阻止或抑制致病菌、条件致病菌等入侵，并刺激机体免疫系统的发育和成熟，调节人体的新陈代谢。胃肠道微生物代谢产生的短链脂肪酸是肠上皮主要能量来源，同时影响肠上皮细胞的分化与增殖〔5〕。乳杆菌可以发酵碳水化合物产生乳酸，帮助消化吸收，酸化肠内环境，阻止有害细菌在肠上皮内黏附等〔6〕，是目前应用最广泛的益生菌种之一。而拟杆菌具有发酵碳水化合物、参与多糖、胆汁酸和脂质代谢等诸多功能。双歧杆菌在人体肠道内亦较为常见，能够酸化肠道环境、抑制腐败菌和病原菌生长、为人体提供维生素和氨基酸等营养物质及刺激免疫应答等〔7〕。

1.2肠道微生态平衡 肠道菌群不是一成不变的，它可随着年龄、饮食、环境因素的改变而发生变化。既受宿主遗传性的控制，也受宿主所处外环境的影响，还与饮食密切相关〔8，9〕。在母体内时胎儿肠道是无菌的，通过分娩过程母亲将细菌传播给新生儿，也可通过哺乳期间的母乳途径影响婴儿的肠道定植，双歧杆菌成为肠道内的优势菌。断乳之后，双歧杆菌数量逐渐减少，随着成长双歧杆菌下降，类杆菌、乳杆菌、梭菌等逐渐增多，并开始逐渐建立相对稳定的菌群模式〔10〕。膳食结构的合理与稳定对维持肠道微生态非常重要。对于饮食结构稳定的个体来说，其结肠菌群构成也相对稳定。如某些功能性低聚糖摄入人体后到大肠被双歧杆菌及某些乳酸菌利用，而肠道有害的产气荚膜杆菌和梭菌等腐败菌却不能利用，促进有益微生物的生长增值，改善肠道微生态，间接有利于宿主健康〔11〕。

2 肠道微生态与代谢性疾病

肠道微生态参与机体代谢和能量平衡的调节，包括与糖类和脂肪代谢相关的能量摄取、利用和消耗，在某些因素致肠道微生态失衡的情况下，对肥胖、糖尿病、代谢综合征、非酒精性脂肪肝、过敏反应、炎症性肠病及肿瘤疾病的发生等具有潜在致病作用〔12〕。

2.1肠道微生态与肥胖

2.1.1肥胖时肠道菌群结构改变 早在2004年Bäckhed等〔13〕就通过向无菌小鼠肠道内移植普通小鼠肠道菌群引起无菌小鼠肥胖，表明肥胖产生与肠道菌群存在关联性。2年后又有研究发现与肥胖相关的肠道菌群特征，即厚壁菌门与拟杆菌门的比例升高〔1〕。Fei等〔14〕应用一株来自肥胖病人的肠道细菌，在无菌小鼠体内引起了严重的肥胖和胰岛素抵抗，为肠道菌群改变作为病因参与肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生、发展提供了最直接的实验证据。他们还与临床研究结合通过调整膳食，改善患者肠道菌群结构，显著改善了患者的肥胖和慢性病的症状。

2.1.2肠道微生态引起肥胖机制 肠道菌群可能通过降低禁食诱导脂肪因子(Fiaf)表达来导致肥胖的发生。Mandard等〔15〕发现Fiaf基因过表达的小鼠与野生型小鼠相比，体内脂肪储存下降50%。Bäckhed等〔13〕发现无菌小鼠肠黏膜Fiaf表达高于普通小鼠，将普通小鼠肠道菌群移植至无菌鼠后，肠道内Fiaf表达下降，体内脂肪增加60%。肠道菌群还可通过脂多糖(LPS)-CD14-Toll样受体(TLR)4途径刺激多种炎症因子的产生，产生慢性系统炎症导致肥胖及胰岛素抵抗的发生。Cani等〔16〕发现高脂喂养的小鼠肠道中产LPS革兰阴性菌增多，血浆中LPS水平升高，引起代谢性内毒素血症并导致肥胖，而持续给小鼠皮下注射 LPS 同样能引其上述反应，抗生素治疗后，小鼠肠道菌群数量减少，炎症反应减轻，体重减轻，糖耐量改善。CD14基因敲除可以降低由LPS引起的小鼠炎症状态，改善其肥胖程度。研究发现，TLR4 基因敲除也能防止高脂饮食所致的肥胖和胰岛素抵抗〔17，18〕。Vijay-Kumar等〔19〕发现，TLR5可能也参与肠道菌群改变导致全身炎症反应，TLR5基因缺失会导致小鼠肠道菌群结构改变，并表现出代谢综合征。此外，肠道菌群还可能通过大麻素受体信号通路影响肥胖发生，Ravinet Trillou等〔20〕发现大麻素受体1基因敲除小鼠不会产生高脂饮食诱导的肥胖。Muccioli 等〔21〕发现在肥胖小鼠结肠大麻素受体1表达显著增加，脂多糖可以使内源性大麻素系统活性增强，使肠道通透性增加及脂肪储存增多，并通过引发系统炎症加重肥胖进程。

2.2肠道微生态与2型糖尿病(T2DM)

2.2.1T2DM时肠道菌群结构改变 T2DM是一种胰岛素抵抗及胰岛β细胞缺陷而形成的血糖升高为主的代谢性疾病。研究发现T2DM时也存在肠道菌群结构的改变。Larsen等〔2〕发现T2DM患者肠道中厚壁菌门和类梭状芽胞杆菌所占的比例显著减少，且拟杆菌门/厚壁菌门比例的高低与血糖水平存在关联性。Cani等〔16〕则证实高脂饮食诱导胰岛素抵抗小鼠肠道内厚壁菌、拟杆菌和双歧杆菌数量均减少，这些研究都表明T2DM与肠道菌群组成变化相关。

2.2.2肠道微生态参与T2DM机制 肥胖常是T2DM伴随的前导因素，因此上文中提到肠道菌群引起肥胖的机制，同样能增加T2DM发生风险。近年研究还发现一种肠道菌群代谢产物短链脂肪酸(SCFA)，其主要成分是丁酸盐，可能影响T2DM的发生。Everard等〔22〕研究表明T2DM小鼠肠道产生丁酸盐的细菌丰度下降；而益生菌干预后能使细菌丰度恢复正常，减轻T2DM小鼠胰岛素抵抗。而这种细菌浓度变化在T2DM患者肠道内也同样存在〔23〕。Yadav等〔24〕研究发现，(SCFA)能够通过促进肠黏膜L细胞分泌胰高血糖素肽-1(GLP)-1来改善胰岛素抵抗及代谢紊乱。Cani等〔25〕证实T2DM小鼠存在肠道菌群失衡，肠黏膜通透性增加，补充益生菌能增加内源性GLP-2产生，改善肠黏膜屏障功能，并改善小鼠代谢紊乱。

2.3肠道微生态与1型糖尿病(T1DM)

2.3.1T1DM肠道菌群的变化 T1DM是在遗传易感基础上，由环境因素启动、T淋巴细胞介导的以胰岛β细胞损伤为主要特征的器官特异性自身免疫性疾病。Brugman等〔26〕发现T1DM大鼠肠道拟杆菌属数量增多，而给予其相应抗生素处理，能够降低该大鼠糖尿病的发病率。Mejía-León等〔3〕发现新发T1DM患儿肠道中拟杆菌属增多，而应用胰岛素治疗能够减轻T1DM患儿这种肠道菌群变化。King等〔27〕发现无菌喂养的非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠糖尿病发病率明显增加。

2.3.2肠道微生态引起T1DM机制 肠道菌群可通过调节肠道免疫系统和肠黏膜通透性影响T1DM发生发展〔28〕。调节性T细胞(Treg )是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，forkhead家族转录因子(Foxp)3是控制Treg细胞发育和功能的关键转录因子之一，Alam等〔29〕发现无菌NOD小鼠回肠和结肠Foxp3表达降低，肠系膜和胰腺淋巴结中TH17和Th1 细胞增多，而Foxp3(+)Treg减少。Peng等〔30〕发现与野生型NOD小鼠相比，MyD88基因缺失的NOD小鼠有不同的肠道菌群结构，而将该鼠的肠道菌群移植到野生型NOD小鼠肠道内，在改变野生型NOD小鼠肠道菌群结构同时，能同时导致肠道CD8(+)CD103(+)和 CD8αβT细胞增多，影响小鼠肠道黏膜免疫系统，延缓TIDM的发生。还有研究发现肠道菌群代谢产物丁酸盐还可直接作用于T细胞或辅助树突细胞诱导产生Treg，而且可以增强Treg的抑制功能〔31，32〕，在T1DM患者，不仅肠道中产丁酸盐类的菌群减少、小肠树突细胞诱导Foxp3+Treg能力亦受损。Neu等〔33〕发现T1DM大鼠肠黏膜紧密连接蛋白claudins表达下降，肠黏膜的通透性增高，肠道菌群抗原进入体内引发炎症反应和免疫反应，继而导致胰岛β细胞的破坏〔34〕。Anderson等〔35〕发现乳酸菌可能通过提高紧密连接蛋白基因的表达改善肠黏膜屏障。Louis等〔36〕发现，与正常患儿相比，发现T1DM患儿肠道丁盐酸的细菌丰度数量下降，而丁盐酸可减少细菌移位，促进肠黏膜紧密连接和黏蛋白的合成，改善肠黏膜通透性〔37〕。

2.4肠道微生态与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

2.4.1NAFLD是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。Bäckhed等〔13〕发现普通小鼠肠道菌群移植到无菌小鼠体内会导致无菌小鼠三酰甘油合成增多，肝细胞脂肪储存增多。Le Roy等〔38〕研究发现胰岛素抵抗的脂肪肝小鼠肠道毛螺菌科和拟杆菌门数目增多，乳酸杆菌数量减少，通过饮食诱导的代谢综合征小鼠肠道内却并没有这种变化，综上，NAFLD的发生与肠道菌群存在密切联系，肠道微生态组成的特定变化能够影响NAFLD发展。

2.4.2肠道微生态影响NAFLD机制 肠道菌群可能通过增加内源性酒精的产生导致脂肪肝的发生，Cope等〔39〕研究发现肥胖小鼠乙醇呼气试验乙醇水平明显高于体重轻的小鼠，而经过抗生素处理后，能明显减少这种内源性酒精的产生。NAFLD肠道内革兰阴性杆菌过度生长、代谢增快，最终导致肠源性内毒血症，进而肠道屏障功能受损，肠道细菌及其各种代谢产物大量易位进入肠外器官，过度激活机体免疫系统，引起异常免疫反应，并进一步加重肝脏损伤，形成恶性循环〔40〕。有研究证实门静脉循环系统LPS或微生物抗原能诱导肝脏胞质炎症小体的激活，导致炎症级联反应，调节肝纤维组织沉积〔41〕，而炎症小体功能障碍会导致肠道微生态失调〔42〕。此外肠道菌群还可通过调节胆碱〔43〕和胆汁酸代谢〔44〕增加NAFLD的发生。

综上，肠道微生态与肥胖、糖尿病、NAFLD存在紧密相关性，肠道微生态作为预防和治疗代谢性疾病的新靶点，越来越引起人类重视，但由于肠道菌群自身的复杂性，其与饮食和机体相互作用机制及参与机体代谢的确切机制尚未充分阐明，需要更深入的研究。