射血分数保留性心力衰竭与内皮功能障碍

周福亮 贾大林

(中国医科大学附属第一医院心内科，辽宁 沈阳 110000)

射血分数保留性心力衰竭(HFPEF)又称为射血分数正常性心力衰竭(HFNEF)或者舒张性心力衰竭(DHF)，是一个独立的临床综合征，主要以心肌顺应性减低、心室主动、舒张和被动充盈功能障碍、左室充盈压增高为特点〔1〕。当前HFPEF的诊断主要依据心衰(HF)的症状和体征，射血分数正常或者略减低，存在心室舒张功能障碍证据〔2〕。检测脑尿钠肽(BNP)或N端脑尿钠肽(NT-proBNP)、心彩超及有创性介入检查是诊断HFPEF的重要手段。HFPEF具有很高的发病率，流行病学调查显示HFPEF约占心衰总数的50%〔1〕，且每年以1%左右速度增加，人口老龄化的进展会加快速度，未来十年内，HFPEF会成为HF的主要表现形式〔3〕。HFPEF年死亡率在10%～30%，近乎2/3患者死于心血管疾病〔4〕。以往认为HFPEF的预后比射血分数减低性心衰(HFREF)好，但最近研究认为HFPEF的预后与HFREF相似〔5〕。HFPEF往往多见于老年人群，女性居多，往往伴随多种并发症，如：高血压、糖尿病、肥胖、冠心病、房颤及肾功能不全等〔6,7〕。过去30年，随着认识的不断深入，HF治疗已经取得了很大进步，但HFPEF仍旧缺乏有效的治疗，主要在于HFPEF发病机制未阐明。已经证实在HFREF治疗中获益的药物进行HFPEF临床试验，均未证实可以降低发病率和死亡率〔8～14〕，反映出两种HF存在不同病理生理机制。近年来有学者提出：HFPEF并发症引起了系统性炎症反应和内皮功能障碍，导致心脏病理性重塑，心室顺应性减低，出现心室舒张功能障碍，最终出现HF症状体征〔15〕。这种学说的提出强调了系统性炎症反应及内皮功能障碍在HFPEF病理生理机制中的重要作用。

1 HFPEF与内皮功能障碍

目前大家认可的HFPEF病理生理机制主要包括：心室舒张功能障碍，动脉僵硬，心室-动脉异常耦联，变时性不完全，局部心肌收缩功能障碍及肺动脉高压等方面〔15～18〕，但具体的病理生理机制仍未明确。

根据不完全统计，HFPEF患者中约40%存在内皮功能障碍〔19〕。有学者通过心肌活检，组织学分析证实HFPEF的心脏病理性重塑主要是心肌细胞肥大和间质纤维化〔20〕，导致了心脏的顺应性减低，心室舒张功能障碍。血管内皮细胞分泌的NT-proBNP被证实与HFPEF预后相关〔21〕。Akiyama等〔22〕研究结果表明HFPEF患者外周内皮功能障碍是心血管不良事件发生的独立预测因子。当前的研究表明内皮功能障碍参与HFPEF的发生发展过程，并影响HFPEF预后。

2 HFPEF常见并发症与内皮功能

HFPEF常合并高血压、糖尿病、冠心病、房颤、肥胖、肾功能不全等疾病〔6,7〕，这些并发症多存在内皮功能障碍。

高血压是HFPEF最常见的并发症，发生率高达80%〔23〕。血压升高增加左室后负荷，引起左室肥厚，心肌纤维化。高血压不仅可作为心室舒张功能障碍的独立预测因子，而且在女性群体中其与HFPEF发生发展相关〔24〕。有研究证实在高血压患者中存在微血管内皮的结构和功能改变，而且内皮功能障碍还与炎症标志物存在相关性〔25〕，这些都提示高血压可通过炎症反应，损伤内皮功能。

糖尿病是HFPEF常见并发症，糖尿病可引起氧化应激反应增加，损伤内皮功能，使得一氧化氮(NO)合成减少，心肌僵硬度增加、心肌纤维化，进而出现心室舒张功能障碍〔26〕。Van Heerebeek等〔27〕证实糖尿病合并HFPEF患者的心肌静息张力升高与蛋白激酶(PK)A相关，外源性给予PKA可改善糖尿病合并HFPEF患者的心肌静息张力和心室舒张功能。

流行病学数据表明随着肥胖人群的增加，HFPEF的发病率也随之上升。肥胖通过炎症反应、氧化应激，损伤内皮，使心脏微血管的结构和功能发生改变〔28〕。

此外，冠心病、肾功能不全、房颤等均存在内皮功能障碍的表现〔29～31〕。

3 内皮功能在心血管系统中的作用

内皮功能在心血管系统中发挥着重要作用。已有研究表明心内膜内皮细胞通过与心肌细胞相互作用进而参与心肌细胞的变时、变力及变传导〔32〕。此外血管内皮细胞通过释放相关的活性物质调节血管通透性、维持血液层流状态及控制炎症反应等发挥作用。

NO是内皮细胞释放的舒张因子，通过与G蛋白耦联受体结合生成可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，通过环磷酸鸟苷(cGMP)，激活PKA/G信号通路，从而发挥生物学效应。脉管系统中，NO可以通过sGC-cGMP信号通路，减少胞外Ca2+内流和促进胞内Ca2+进入肌浆网，使胞质Ca2+水平减低，血管平滑肌舒张。心肌细胞中，NO-sGC-cGMP信号通路根据cGMP浓度不同，其下游的效应分子也不同。当cGMP低浓度时通过抑制磷酸二酯酶Ⅲ使cAMP水平升高，激活PKA通路，通过钙触发钙释放升高胞内的Ca2+水平。当cGMP高浓度时，通过PKG通路磷酸化肌连蛋白，增加心肌的顺应性，同时降低肌钙蛋白对Ca2+敏感性，使得横桥与肌球蛋白分离，心肌舒张〔33,34〕。

HFPEF并发症通过炎症反应、氧化应激，损伤内皮功能，NO合成减少，通过NO-sGC-cGMP信号通路引起心肌及血管结构、功能改变，最终出现心室舒张功能障碍。

4 HFPEF的诊疗

当前指南推荐HFPEF的治疗方法主要缓解症状及治疗并发症〔2〕。内皮功能障碍参与HFPEF病理生理机制中并影响HFPEF临床结局，因此内皮功能障碍可能是治疗HFPEF的新靶点。

西地那非是磷酸二酯酶-5抑制剂，可以减少cGMP的降解，从而增加细胞内的cGMP水平，改善内皮功能。Guazzi等〔35〕研究表明西地那非可以改善左室充盈压及肺动脉高压。研究结果表明：西地那非治疗24 w，HFPEF合并肺动脉高压患者运动耐量、生活质量及临床状态并无明显改善〔36〕。

醛固酮通过氧化应激及炎症反应，损伤内皮功能，盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)可改善内皮功能。已有一项小型研究证实MRA可使患者获益〔37〕。但ALDO-HF研究结果：螺内酯可改善心彩超指标，但是不能改善患者的运动耐量及生活质量〔13〕。TOPACT研究结果提示：螺内酯无法改善心血管死亡率、心衰住院情况及心搏骤停复合终点事件〔14〕。

硝酸酯类药物可以提高机体NO的水平。一项小型临床研究，选取17例HFPEF患者，给予患者无机硝酸酯类药物，结果表明患者的运动耐量得到改善〔38〕。另外有一项大型临床Ⅱ期研究主要评估有机硝酸酯和肼屈嗪对HFPEF的治疗效果。

利奥西胍(Riociguat)是一种刺激机体sGC生成的药物。当前DILATE-1研究是一项随机安慰剂对照研究主要评估利奥西胍对于HFPEF合并肺动脉高压患者的治疗效果，目前研究结果表明利奥西胍可以改善心输出量，减低后负荷及右心室的心室内径，但对于肺动脉高压及肺动脉阻力无明显改变〔39〕。SOCRATES-PRESERVED是一项随机双盲对照研究评估维利西胍(vericiguat)的药代动力学、药效动力学。

除了NO可以刺激sGC生成，钠尿肽(NPs)可与相应受体结合生成膜结合性鸟苷酸环化酶，通过cGMP-PKA/PKG信号通路发挥生物学效应〔40〕。NPs降解主要通过脑啡肽酶(neprilysin)。抑制脑啡肽酶可以使得细胞内NPs水平升高。LCZ696是脑啡肽酶AHU377和缬沙坦的合剂，可以抑制NPs降解同时阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统〔41〕。研究结果显示12 w时 LCZ696组NT-proBNP水平明显改善。但在36 w时两组无统计学差异，除了左房内径及容积外其他的舒张功能指标在两组间均无明显差异〔42〕。

长期以来他汀药物主要用于降低胆固醇，但其具有重要的抗炎作用及改善内皮的功能〔43〕。一项前瞻性临床研究结果表明他汀治疗可以降低心血管死亡事件和全因死亡事件〔44〕。最近一篇meta分析结果表明他汀类药物可以降低HFPEF 40%的死亡率〔45〕。但目前尚没有大型多中心临床研究证实他汀可以使得HFPEF获益。

综上，HFPEF是一个独立的临床综合征，主要以心室舒张功能障碍为特点。综合当前的研究，HFPEF主要由于并发症引起系统性炎症反应、氧化应激，损伤内皮功能，导致心脏病理性重构，最终出现舒张功能障碍。当前针对HFPEF与内皮功能障碍所进行大型临床研究结果均不能改善HFPEF的发病率及死亡率，反映出HFPEF发病机制复杂性，存在其他因素参与。