衰弱症与代谢综合征、肠道菌群研究进展

张启晨 陈 洁

(复旦大学附属华东医院 复旦大学老年医学中心，上海 200040)

衰弱症是一种常见的老年综合征，临床表现为骨骼肌量减少(少肌症)，炎症和神经内分泌系统功能异常及能量调节能力下降〔1〕。老年人罹患衰弱症后出现较差预后如跌倒、致残、住院率及病死率的风险大大提高〔2〕。衰弱症尚无统一的诊断金标准，目前应用较广泛的诊断标准是由Fried等〔3〕提出的，包括肌力下降、能量耗竭、步速缓慢、活动耐力下降及无目的性的体重下降。代谢综合征(MS)包括血脂代谢紊乱、血压升高、肥胖、糖代谢异常〔4〕，它在65岁以上老年人中发病率已达到40%〔5〕，有研究证实罹患MS会增加发生不良心血管事件的概率〔6〕，且MS与认知能力下降〔7〕及衰弱症〔5〕相关。这可能与衰弱症和MS有相同的发生机制如慢性炎症、胰岛素抵抗(IR)等相关。另外，研究发现肠道菌群随着衰老、衰弱症的出现发生一些特征性改变，本文将衰弱症与MS、肠道微生态之间可能存在的关系及作用机制进展进行综述。

1 衰弱症与MS

1.1衰弱症与肥胖 研究表明，超重或肥胖的中年人群在步入老年后罹患衰弱症的风险较体重指数(BMI)正常的人群明显提高〔8,9〕。然而，在对老年人群进行研究时结果不一致，Hubbard等〔10〕报道BMI与衰弱症存在U形曲线关系，BMI为25.0～29.9 kg/m265岁以上老年人的衰弱指数或衰弱症患病率最低，而Sheehan等〔11〕却提出BMI与60岁以上人群之间呈正相关线性关联。除了BMI，腹型肥胖也被证实与衰弱症有联系〔7〕。来自中国台湾的I-Lan纵向队列研究数据发现，在控制年龄、性别、认知功能、营养状况、共存病及骨骼肌含量等后，向心性肥胖仍然是老年人衰弱症的独立危险因素〔概率比率(OR):3.57,95%CI:1.88～6.78〕〔12〕。

老年人衰弱症中少肌症较常见，少肌性肥胖表现为异位脂肪沉积于肌肉而骨骼肌含量降低〔13〕，为衰弱症与肥胖的联系提供了新方向。肥胖可诱发亚临床性炎症产生，进而促进少肌症的发生〔14〕。肌肉细胞内脂肪沉积引起胰岛素受体异常磷酸化，进而抑制葡萄糖转运体(GLUT)-4进行葡萄糖转运，产生胰岛素抵抗〔15〕，另外，炎症反应产生的肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6通过降低过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ2和CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)α表达，从而抑制脂肪前体细胞完全分化为脂肪细胞，同时炎症可诱导脂类分解为脂肪酸，结果导致脂肪组织的脂肪储存能力下降而大量积聚在非脂肪组织中〔16〕。线粒体功能损伤、肌肉组织内沉积脂质的氧化能力下降会加剧这一过程。少肌症与肌肉代谢异常如肌肉蛋白合成减少或分解增多有关，可能通过炎症机制、IR及激素分泌紊乱如胰岛素样生长因子(IGF)-1、生长激素(GH)、睾酮水平下降相互作用〔17〕。

1.2衰弱症与血脂异常 MS中的血脂异常一般包括三酰甘油(TG)升高，高密度脂蛋白(HDL)降低。TG水平与衰弱症的有关研究结果无统一定论，虽然大多表现为TG水平升高，但尚无研究显示其可作为老年人衰弱症发病的危险因素〔5，12〕。HDL-胆固醇(C)升高可作为判断老年衰弱症患者预后良好的临床标志〔18〕，将其与白蛋白联合可用于预测衰弱症的严重程度及全因死亡率〔19〕。与HDL对动脉硬化性疾病及心脑血管疾病的保护作用相同，其作用机制主要与HDL-C逆向转运、抗凝功能、抗氧化活性及对血管内皮细胞的抗炎作用有关。高总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平向来被视为心血管疾病的危险因素，但在老年人群中其作用减弱，尤其在排除心血管疾病危险因子及共存病等混杂因素后。LDL在老年衰弱症患者中未见统计学意义的升高。85岁以上老年人中，TC浓度为5.0～6.4 mmol/L和≥6.5 mmol/L时可分别降低病死率22%和38%，除了老年人较多合并共存病及高TC患者较少罹患感染、恶性肿瘤之外，还可能与老年人血管对胆固醇的易感性降低有关〔20〕。高TC水平(≥4.14 mmol/L)可作为老年衰弱症患者的保护因素〔12〕，虽然TC<4.14 mmol/L可提示存在营养不良从而提高罹患衰弱症风险，但在调节了营养状况这一相关因素后这一作用仅稍微减弱，这提示衰弱症和营养状况在低TC水平提高老年患者死亡率中有共同作用〔21〕。最新的指南指出，对>75岁且无临床表现的动脉硬化性心血管疾病的高TC患者不推荐使用他汀类〔22〕。

1.3衰弱症与糖代谢异常 关于老年人衰弱症与糖代谢异常包括糖尿病前期及2型糖尿病的研究较多，且结论基本一致，不论是空腹血糖〔12〕，反映近2个月血糖控制情况的糖化血红蛋白(HbA1c)〔23〕、可预测糖尿病罹患的风险模型〔24〕，还是餐后2 h血糖及胰岛素水平〔25〕或IR稳态模型(HOMA-IR)〔12〕，以上各指标在老年衰弱症患者中明显升高，且与是否合并肥胖、炎症、共存病如心血管疾病、认知障碍等混杂因素无关。老年人衰弱症出现异常糖代谢时产生过多的炎症负担〔26〕，也与IR状态相关〔27〕，两者与衰弱症的联系可能共同影响肌肉代谢，肌肉蛋白合成与胰岛素合成相互抵抗〔28〕，IR又可激活肌肉蛋白通过泛素化通路分解〔29〕，肌肉量减少影响胰岛素介导的葡萄糖吸收，进而加重IR形成恶性循环。炎症指标如C反应蛋白(CRP)、IL-6、抗糜蛋白酶(ACT)在肌肉量损失时明显升高〔30〕。葡萄糖介导的细胞内氧化应激在IR和糖尿病患者发生微血管并发症起促进作用，葡萄糖自身氧化和糖化蛋白氧化途径可能与衰弱症相关〔23〕。

1.4衰弱症与高血压 衰弱症与认知能力下降有相互促进关系〔31〕，而高血压通过血管病变如脑动脉硬化导致脑卒中、血管性痴呆，引起认知功能障碍〔32〕，也有报道指出血压的异常变化如夜间非杓形血压能够恶化老年人的认知功能〔33〕。收缩压(SBP)与衰弱症呈非线性关系，SBP<125 mmHg的人群中，SBP每增加10 mmHg则降低25%罹患衰弱症的风险，而在SBP≥125 mmHg时则会提高约15%的风险，舒张压(DBP)也与衰弱症呈正相关，但其浮动范围较SBP小〔34〕。近来一项针对高血压与老年衰弱症的研究分别对确诊衰弱症、衰弱症前期及非衰弱症的60岁以上人群的医院测量血压、家庭血压监测(HBPM)及24 h动态血压(ABPM)进行比较，最终只有ABPM的测量结果发现衰弱症患者的24 h平均SBP水平和夜间DBP水平明显高于非衰弱症患者〔35〕。

然而，由于老年衰弱症患者合并营养不良、慢性疾病等不良生理状态的特殊性，高血压及控制血压在该人群中的重要性仍备受争议〔36〕。老年人低血压预示预后差，过度控制血压对身体状况较差或有认知功能紊乱的老年人有害无益〔37〕。步速减慢作为衰弱症的常见临床表现，研究发现当步速超过0.8 m/s时，高SBP的65岁以上人群的死亡率较BP低于140 mmHg人群升高35%，步速≤0.8 m/s的人群中未发现相似结果，而未完成6 m步行测试的衰弱程度最严重老年人中高SBP能降低62%死亡率〔38〕。因此，2013年欧洲高血压和心脏病学会发布指南建议对老年衰弱症人群的血压控制应由了解病情的主治医生决策并建立在监测治疗的临床效果上〔39〕。加拿大的一项联合项目成员对老年衰弱症合并高血压患者开始及停止降血压治疗的具体细则提出一些推荐如下〔40〕：如SBP<140 mmHg或合并其他情况不适合用降压药时停止或减少降血压药物治疗；当SBP≥160 mmHg时开始或增加控制血压治疗；治疗以SBP维持在140～160 mmHg为目标；对严重衰弱且预计生存时间较短的患者中，以控制SBP 160～190 mmHg较合理；总的来说，使用不超过2种降压药物。

1.5衰弱症与非酒精性脂肪肝(NAFLD) NAFLD作为MS肝脏表现，包括非酒精性脂肪肝炎、肝硬化甚至肝细胞癌等肝脏疾病，并可有肝外临床症状如心血管疾病、肝外恶性肿瘤等，由于NAFLD发病的危险因素如血脂异常、糖代谢异常、肥胖等会随增龄而增长，因此NAFLD在老年人中较年轻人更常见〔41,42〕。

1.5.1少肌症患者的脂肪组织异常积聚在肝脏 肌肉组织减少的少肌型肥胖患者更容易罹患NAFLD〔43〕。IR在少肌症及NAFLD中同时存在〔14,44〕，炎症衰老是连接少肌症与NAFLD存在关联的又一机制〔45〕。

1.5.2老年人普遍存在维生素D缺乏 老年衰弱症患者25羟基维生素D严重缺乏(<15 ng/ml)的全因死亡率明显高于正常水平者，这与维生素D的活性形式1,25羟基维生素D参与骨骼肌的钙摄取、肌纤维的成熟有关，另外维生素D缺乏会导致甲状旁腺素(PTH)升高导致骨质疏松、骨折发生〔46〕。关于NAFLD与维生素D缺乏的研究多数报道维生素D缺乏会导致或加速发生IR、MS或NAFLD〔47,48〕，但有动物实验发现维生素D缺乏能通过提高脂肪组织的β氧化和能量代谢，抑制肝内脂肪积聚和IR、肥胖发生〔49〕，这一矛盾虽然可能与实验动物的品系不同有关，但还需更多的大样本或随机对照试验(RCT)明确具体原因和机制。衰弱症与NAFLD发生维生素D缺乏的可能共同机制尚未阐明，因此是否对老年衰弱症合并NAFLD群体同时存在维生素D缺乏行维生素补充治疗仍有待商榷。

1.5.3老年人罹患肝病容易出现认知能力下降 除了终末期肝病表现为肝性脑病外，近来也发现原发性胆汁性肝硬化〔50〕、慢性丙肝〔51〕等慢性肝病患者在早期即可出现神经心理损伤，因此有学者认为NAFLD可能通过造成颈动脉狭窄造成脑血管疾病从而大大降低认知功能，引起痴呆〔52,53〕。也有研究认为NAFLD患者的激素紊乱如IGF-1下降引起IR，胰岛素通过调节中枢神经系统如海马区、前皮质的糖代谢，影响大脑的执行功能，造成认知缺陷〔54〕。另外，有报道推测维生素B12、叶酸缺乏及同型半胱氨酸增多在NAFLD与痴呆相互作用相关〔41〕。

2 衰弱症与肠道微生态

2.1肠道微生态多样性、稳定性下降 衰老过程与肠道菌群密切相关，老年人的菌群稳定性明显下降〔55〕，老年衰弱症患者的核心肠道菌落如普氏菌、拟杆菌属多样性减少〔56,57〕。老年人肌力、咀嚼能力下降，高纤维食物摄入量减少，研究发现〔58〕低纤维饮食、营养不足与肠道微生态多样性削弱相关。衰老会增强肠道菌落分解代谢蛋白质、脂肪的能力，拟杆菌和梭菌将蛋白质腐败分解成有害的氨、胺类、酚类、吲哚类，对脂肪的分解则产生内毒素、低度炎症〔59〕，而对碳水化合物的消化分解能力降低。多糖类可通过肠道菌落如柔嫩梭菌群发酵产生短链脂肪酸如丁酸这一能够作为肠上皮细胞能量来源并具有抗炎活性的物质，碳水化合物能够提高肠道菌群的多态性〔60〕。

2.2肠道菌落结构变化 随着年龄增长肠道菌落的结构也发生一系列变化，厚壁菌门/拟杆菌的比值在成年人达到峰值，年老后明显降低〔61〕，老年人肠道中兼性厌氧菌如链球菌、肠球菌、肠杆菌等致病菌随着年龄数量增加，有免疫调节作用的种类如梭菌属Ⅳ类和XⅣ类数量减少，有抗炎作用的柔嫩梭菌群下降，厌氧菌如双歧杆菌、乳酸杆菌减少，这些变化可能与衰老时产生的慢性炎症状态和免疫功能紊乱有关，另外，饮食、生活习惯、用药情况及共存病等也会有影响〔58,62〕。

老年衰弱症患者的肠道微生态结构变化与衰老相关的改变有相似之处，研究发现在用荧光原位杂交从23位70～100岁志愿者的粪便中发现重度衰弱患者的拟杆菌/普氏菌、真杆菌(厚壁门，梭菌类)/拟球梭菌、乳酸杆菌及柔嫩梭菌群减少，而肠杆菌、瘤胃球菌(属于厚壁菌门，梭菌类)和阿托波菌(放线菌门，红椿杆菌类)增多，乳酸杆菌的组成比在衰弱程度重的患者粪便中明显低于轻度衰弱者。拟杆菌属大多数种类通过发酵多糖等碳水化合物维持肠道微生态稳定，但有少数种类是机会致病菌。乳酸杆菌能促进免疫功能，促进食物、矿物质吸收，抑制内生性或有害菌群生长。另外，衰弱患者的运动力下降，容易产生便秘进而影响粪便通过时间，因此会导致菌群与黏膜接触和能量物质吸收减少及肠道内有毒产物堆积〔63〕。另一项在728名平均年龄为62岁的女性双胞胎的粪便中用16 S rRNA分析发现〔57〕细长真杆菌和迟缓埃格特菌(放线菌门，红椿杆菌类)在衰弱症患者中更常见。由于目前的技术还不足以分离鉴别出所有肠道菌群及饮食、生活方式不一等限制，详尽的衰弱患者肠道微生态表现及与衰弱发生的相互作用尚未完全阐明。

2.3益生元的使用 益生元是一种膳食补充剂，能够不被上消化道消化吸收而能被肠道菌群发酵，最常见的包括菊粉、低聚糖如低聚果糖、低聚半乳糖，它们能够刺激有益菌群生长，激活肠道免疫系统，从而对宿主健康起促进作用〔64〕。 最新的一项RCT发现益生元的使用对65岁以上衰弱综合征患者的握力和能量耗竭有明显改善，益生元提高肌肉力量和减轻乏力的机制包括减少促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1的释放及提高机体免疫能力如促进淋巴细胞增殖〔65〕。

综上，老年衰弱综合征与MS有一定联系，衰弱症患者更易发生MS，大多数学者和研究认为可能作用机制是衰老相关的慢性炎症状态、IR。肠道微生态紊乱在衰弱症中的表现与衰老相似，具体的菌落结构变化及相互作用机制仍需进一步研究。在对老年衰弱综合征的干预和管理上，未来的工作可以首先筛查并治疗包括肥胖、血脂、血压、血糖异常等代谢紊乱，条件允许时检测粪便中肠道菌落变化并加以干预。