影像引导下立体定向放射治疗肺癌的初步临床实践

罗伟明 陈 剑 董海权 李云海*

（1 复旦大学附属肿瘤医院闵行分院，上海 200240；2 上海市质子重离子医院，上海 200240）

早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）首选治疗方式是手术治疗。但是相当一部分患者因为内科疾病，如冠心病、肺大疱等无法耐受手术，或者因为年龄等原因拒绝手术。放疗是这些患者的主要选择之一。常规分割的放射治疗对于早期NSCLC的疗效不佳，通常其原发肿瘤的控制率为30%～40%，中位生存率在18～33个月，3年和5年生存率一般不超过30%和15%。局部复发是常规放疗治疗失败的主因[1]。立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）在近年开始应用于NSCLC，并取得了良好的疗效，甚至可与手术媲美，且不良反应较低，逐渐成为不能手术的早期非小细胞肺癌患者的根治性治疗手段。此外，对于一些转移到肺部，但数目＜5个的所谓“寡转移”病灶，研究表明，部分患者如果能行积极的局部治疗，也可获得显著的收益。SBRT对这类患者也是相当好的选择。复旦大学附属肿瘤医院闵行分院，是位于上海西南地区唯一一家有肿瘤放射治疗科的医院，我院拥有瓦里安 trilogy型加速器，拥有锥形束CT（cone beam CT ，CBCT）在线校准，影像引导调强放射治疗（imageguided radiation therapy，IGRT）的能力，本文就我院进行SBRT技术在寡转移肺癌中的初步实践进行总结。

1 材料与方法

1.1 一般资料：2014年8月至2014年12月，我院使用SBRT技术治疗了3例寡转移肺癌患者，原发灶均获得病理学确诊，1例肺腺癌，1例肝癌，1例宫颈癌。病灶数为4个。患者一般情况良好，KPS评分：70～80。

1.2 放疗实施：使用真空垫、热塑膜等固定患者。定位CT使用增强扫描，患者自由呼吸。扫描范围覆盖肿瘤、全肺和放射野所经过的全部解剖部位。根据定位CT、诊断CT影像决定大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）。GTV外放5～10 mm为计划靶区体积（planning treatment volume，PTV）。处方剂量为50 Gy/10次。勾画正常组织及危及器官，如脊髓、肺、食管、近端支气管树、心脏等并给予剂量限制。每次照射实施前均使用CBCT校正肿瘤位置，记录每次照射时的误差距离，并使用在线自动校准技术，保证误差不超过3 mm后方可照射。

1.3 随访与评估：放疗中每周对患者进行1次不良反应评估，放疗结束后每3个月随访1次，2年以上则每半年随访1次。随访内容包括肿瘤情况和不良反应评估，使用CT扫描、根据实体瘤疗效评价标准（RESIST 1.1）评估患者疗效，采用 Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0（CTCAE 4.0）标准评估患者的急性不良反应（放疗后3个月内）。

2 结 果

2.1 SBRT具体实施情况：放射治疗前，使用CBCT进行影像在线校准，3个患者4个病灶在头脚方向上的平均误差为（2.6±1.2）mm，前后方向为（4.6±4.5）mm，左右方向为（3.1±1.3）mm。所有治疗均在线校准后进行治疗。治疗过程顺利，未有患者需要重新摆位后重新在线校准。

2.2 SBRT近期疗效和不良反应：3例患者均按计划完成治疗，1例患者治疗后4个月因疾病进展死亡，死亡前受到照射的病灶评价为SD，也未出现与SBRT相关的不良反应。1例患者随访13个月后病灶评价完全缓解（complete remission，CR），除Ⅰ度皮肤反应外，未发现SBRT治疗相关不良反应。1例患者治疗2个病灶，随访11个月疾病稳定（stable disease，SD），除晚期1度肺纤维化以外，未发现SBRT治疗相关不良反应。

3 讨 论

放射治疗的要旨在于正常组织能耐受的情况下给予肿瘤组织尽可能大的剂量。分次照射使正常组织有时间修复，拉开与肿瘤修复能力的差距，提高治疗效能；这成为传统的常规放疗分割照射（1.8～2 Gy/次）的主要理由。然而有相当一部分肿瘤细胞，常规照射的剂量并不能满意地控制其生长，根据放射生物学理论计算，单次大剂量的大分割照射可能对这部分肿瘤细胞效果更佳。大分割照射在颅内肿瘤中最先应用，常常被称为立体定向放射外科治疗（stereotactic radiosurgery，SRS），SRS实现了理想中的精确、安全的单次大剂量照射。20世纪90年代早期，Lax和Blomgren等研究者开始探索位于颅外的体部肿瘤（如肝、肺）的大分割照射，并获得了令人鼓舞的结果[2-3]。体部的大分割放疗被称为SBRT，美国放射肿瘤学会（American Society of Radiation Oncology，ASTRO）对其定义为：“对头颅以外的体部目标给予1次或数次的高剂量照射，其放射治疗计划满足靶区获得高剂量、靶区以外剂量则下降非常迅速”。SBRT具有精度高、病灶剂量高但正常组织和器官剂量低、所需放疗次数少的特点，21世纪以来逐渐成为不能手术的早期非小细胞肺癌患者的根治性治疗手段。

来自Plama等的研究成果显示了从20世纪末到21世纪初的近10年中随着SBRT的逐渐加入和广泛使用使高龄（≥75岁）早期肺癌患者的总生存获得了提高，而同时期接受手术治疗患者的疗效仍维持在相同水平[4]。此外，一项分析表明，SBRT对患者而言治疗更便利，在老龄化患者增多的趋势下较传统放疗更有治疗效益，且有助于减少医疗支出[5]。因此，在非小细胞肺癌治疗中，SBRT逐渐受到越来越多的关注，现在，NCCN指南和ESMO临床时间指南[6]中，均推荐SBRT为不能手术的非小细胞肺癌患者的一线治疗选择，SBRT成为非小细胞肺癌放疗新方式之一。SBRT的报道疗效不一，越来越多的证据证明生物等效剂量（biological effective dose，BED）＞100 Gy是一个关键的剂量点。来自日本的Onishi 等研究表明，BED＞106 Gy组，3年局控为92.5%，远高于整体的79.6%，3年总生存率也从47.1%上升至62.2%。随后3年作者进一步增加病例后显示，BED是否＞100 Gy仍然是一个显著影响局控和生存率的因素。Grills和Zhang等获得了与上述类似的研究结果，Grills的临床研究获得的BED分界数值是105 Gy，而Zhang的荟萃分析表明，这个关键的分界值应该在83.2～106 Gy[7-8]。

复旦大学附属肿瘤医院闵行分院是上海闵行区唯一能进行放射治疗的医院。2011年我院安装了新型的瓦里安trilogy直线加速器，能进行影像引导放射治疗和弧形调强放射治疗，使得我院拥有进行高精度SBRT的技术能力。在闵行区肺癌患者对治疗水平要求日渐提高的背景下，我科提出建立特色专科任务，并将肺癌的SBRT技术作为其中之一进行研究。本研究表明，摆位误差头脚方向上的平均误差为（2.6±1.2）mm，前后方向为（4.6±4.5）mm，左右方向为（3.1±1.3）mm，经过在线CT校准，误差均＜3 mm，提示我院定位、制模和摆位技术可满足SBRT的要求标准。短期随访提示不良反应小，未发现2级及以上的不良反应，晚期不良反应有待进一步随访。使用5 Gy×10次的剂量，短期疗效好，今后有待累积病例，增加治疗经验；并考虑在早期肺癌患者中开展剂量递增研究，以进一步提高疗效。

参考文献

[1] Sapkaroski D,Osborne C,Knight KA.A review of stereotactic body radiotherapy - is volumetric modulated arc therapy the answer?[J].J Med Radiat Sci,2015,62(2):142-151.

[2] Blomgren H,Lax I,Näslund I,et al.Stereotactic high dose fraction radiation therapy of extracranial tumors using an accelerator.Clinical experience of the first thirty-one patients[J].Acta Oncologica,1995,34(6):861-870.

[3] Lax I,Blomgren H,Näslund I,et al.Stereotactic radiotherapy of malignancies in the abdomen.Methodological aspects[J].Acta Oncologica,1994,33(6):677-683.

[4] Palma D,Visser O,Lagerwaard FJ,et al.Impact of introducing stereotactic lung radiotherapy for elderly patients with stage I nonsmall-cell lung cancer: a population-based time-trend analysis[J].J Clin Oncol,2010,28(35):5153-5159.

[5] Smith BD,Haffty BG,Wilson LD,et al.The future of radiation oncology in the United States from 2010 to 2020: will supply keep pace with demand? [J].J Clin Oncol,2010,28(35):5160-5165.

[6] Vansteenkiste J,De Ruysscher D,Eberhardt WEE,et al.Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and followup[J].Ann Oncol,2013,24 Suppl 6(suppl 6):vi89-vi98.

[7] Onishi H,Araki T,Shirato H,et al.Stereotactic hypofractionated high-dose irradiation for stage I nonsmall cell lung carcinoma:clinical outcomes in 245 subjects in a Japanese multiinstitutional study[J].Cancer,2004,101(7):1623-1631.

[8] Grills IS,Hope AJ,Guckenberger M,et al.A collaborative analysis of stereotactic lung radiotherapy outcomes for early-stage nonsmall-cell lung cancer using daily online cone-beam computed tomography image-guided radiotherapy[J].J Thorac Oncol,2012,7(9):1382-1393.