黄芪多糖对糖尿病心肌病防治机制的研究进展*

叶 婷 王 磊 陈 晶 刘 莉

（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨 150001；3.哈尔滨职业技术学院，黑龙江 哈尔滨 150001；4.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040）

糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病的并发症之一，是在没有冠状动脉疾病和高血压的情况下，发生的特异性的心肌病变［1］。一些临床资料表明，在糖尿病确诊之前高血糖就已经促使心血管发生病变，且糖尿病患者心血管疾病的预后能力很差，病死率极高。黄芪多糖（APS）是黄芪的主要活性成分之一，在糖尿病及其并发症的防治方面取得较好的效果，具有改善糖脂代谢、增加胰岛素敏感性、调节免疫、保护心肌超微结构等功能。近年来，APS在DCM的防治方面研究较多，现就黄芪多糖对DCM防治机制进行综述。

1 纠正心肌糖脂代谢紊乱

DCM发生时，心肌的主要供能物质葡萄糖和脂肪酸发生代谢障碍。葡萄糖的摄取是通过特殊的葡萄糖转运体4（GLUT4）介导的，高糖状态下，心肌细胞膜GLUT4明显减少，致使葡萄糖转运受阻，心肌细胞的能量代谢受到影响。随着葡萄糖氧化利用率的下降，脂肪酸氧化率不断加快，大量游离脂肪酸（FFA）堆积，异位脂肪沉积和随后的脂质过氧化的过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）调控途径，最终导致 DCM［2］。有研究表明，APS能够增加大鼠心肌中的GLUT4的表达，降低血糖，改善心肌组织胰岛素抵抗［3］。王凤杰等研究发现，APS能显著降低血糖和FFA，减轻糖尿病大鼠心肌损伤［4］。唐思梦等实验证明，APS干预高脂饮食联合链脲佐菌素构建的2型糖尿病大鼠模型，短期用药（药物干预4周后）降糖幅度小，但长期用药（药物干预8周后）降糖药效显著，同时能明显改善脂代谢紊乱［5］。APS体外和体内试验，减少FFA，增加糖摄取，PPARα靶基因调控通路参与FFA氧化下调，治疗APS可以通过主要依赖于心脏PPARα机制防止脂毒性心肌病发展［6］。另有研究表明，APS 通过 SIRT1-PGC-1α/PPARα-FGF21信号通路改善糖脂代谢，改善胰岛素抵抗［7］。

2 抗心肌纤维化

DCM的心肌组织特征性病理改变为心肌纤维化，是心肌细胞死亡和炎症反应的结果［8］。心肌纤维化是由于成纤维细胞合成细胞外基质增加，Ⅰ型和Ⅲ型胶原是构成细胞外基质的主要成分。加速的细胞外基质沉积导致心室僵硬，室壁弹性降低，也刺激局部细胞因子和核因子κB（NF-κB）的增加，胶原可通过晚期糖基化终产物（AGEs）进一步糖化，损害其降解，导致纤维化、心肌僵硬和舒张功能减退。研究表明，转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）和 ADP-核糖聚合酶1（PARP-1）等相关转录因子的过度表达可能导致胶原沉积增加［9］。此外，基质金属蛋白酶（MMPs）与其组织型抑制物（TIMPs）的相互拮抗作用调节细胞外基质的有序降解，高糖、炎性因子等刺激导致平衡失调，促进心肌纤维化。相关研究发现，糖尿病小鼠心肌细胞中MMP-2表达减少，促进心肌纤维化。陈红霞等［10］研究表明，APS 可降低 TGF-β1 和 TNF-α表达，增加SOD活性，减少MDA含量，减轻DCM大鼠心肌氧化应激和纤维化，减轻糖尿病造成的心肌损伤。

3 抗氧化应激

氧化应激在DCM的发病过程中起重要作用，活性氧（ROS）的增加促进细胞凋亡的发生，导致心脏形态和功能的异常，最终发展为DCM。超氧化物歧化酶家族作为主要的抗氧化系统，主要包括细胞质超氧化物歧化酶物种（SOD1），线粒体超氧化物歧化酶（SOD2）和细胞外超氧化物歧化酶（SOD3）。其中，SOD2是最关键的超氧化物歧化酶，SOD2将大量的过氧化物催化为H2O2，H2O2由线粒体谷胱甘肽过氧化物酶催化为H2O［11］。相关研究结果表明，APS能增强STZ诱导的糖尿病小鼠心脏SOD活性，减少心肌H2O2的生成，提示APS的作用可能与SOD活性有关。在STZ诱导的DCM模型大鼠中，可明显改善其心功能和血流动力学，保护心脏的超微结构，增强心肌SOD活性，减少心肌H2O2的生成，减轻心肌细胞的凋亡和坏死［12］。

4 纠正Ca2+调节异常

生理状态下，Ca2+通过L-型电压依赖性钙离子通道的激活内流，触发储存在肌浆网的Ca2+释放，游离Ca2+结合肌钙蛋白c，导致心肌收缩。肌浆网Ca2+-ATP酶 2a（SERCA2a）激活，细胞膜的 Na+/Ca2+交换，Ca2+泵出胞浆，心肌舒张［13］。在DCM时，钙泵的活性降低，肌浆网上Ca2+浓度升高，Na+/Ca2+交换受限，Ca2+停留在细胞膜上，线粒体摄取钙减少，ATP合成率降低，心脏收缩能力下降。因此，钙调节紊乱导致心脏舒张/收缩功能障碍和心肌肥厚。刘洪凤等研究发现，APS能降低大鼠心肌组织L型Ca2+通道蛋白mRNA表达量，减少糖尿病心肌细胞外钙内流，纠正心肌Ca2+调节异常［14］。

5 抗心肌细胞凋亡

心肌细胞凋亡是糖尿病的重要病理因素，细胞凋亡导致心肌细胞丧失，心肌收缩能力下降，最终导致心脏重塑［15］。其中，心肌细胞死亡的程度与DCM的病情严重程度密切相关，减轻心肌细胞凋亡已被证明可以预防糖尿病心肌病，DCM细胞凋亡机制尚不清楚。研究表明，它可能与氧化/硝化应激和炎症因子如TNF-α水平增加相关。在DCM中，心肌细胞凋亡是通过内源性途径（线粒体介导通路）和外源途径（死亡受体介导通路）启动的［16］。 半胱天冬酶（Caspases）与凋亡程序密切相关，在外源性途径Caspase-8被激活或内源性途径细胞色素C激活Caspase-9，最终激活Caspase-3导致凋亡。另一方面，线粒体膜完整性是细胞凋亡的关键保护要素。Bcl-2家族作用于线粒体外膜，参与调节线粒体膜完整性，而促凋亡因子bax参与调控细胞凋亡的内在途径。当被激活时，Bax刺激细胞色素C和其他凋亡线粒体蛋白进入细胞质，触发细胞凋亡。然而，Bcl-2能拮抗这一过程。因此推测，细胞的命运是由Bcl-2与Bax的比值决定的。能干扰内源性或外源性通路或Bcl-2家族的任何一部分的药物都能减少糖尿病心肌病的细胞凋亡。常晓等［17］利用高糖高脂饮食雄性SD大鼠4周后负荷小剂量的STZ建立DCM模型，发现高剂量组的APS可明显减轻DCM大鼠的血糖、甘油三酯及胆固醇，增加Erb B2、AKT、Bcl-2的表达，显著降低Bax表达，改善心肌细胞肥大，减少心肌细胞凋亡，其作用机制可能与NRG-1/Erb B信号通路有关。于胜男等研究表明，APS能降低DCM大鼠心肌Bax，Caspase-3的表达，增加PGC-1α，Bcl-2表达，减轻心肌细胞的凋亡［18］。有研究表明，APS可通过降低Caspase 8和Caspase 3和调节Bcl-2/Bax的比值表达抑制高糖高脂饮食诱导的H9c2心肌细胞凋亡［19-20］。

6 抑制RAS

肾素-血管紧张素系统（RAS）在DCM患者心功能障碍的机制已被证实［21］。研究表明，RAS激活是心脏结构和病理变化发生的重要机制，与心肌纤维化和心肌肥厚密切关联。血管紧张素原激活变为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），后者刺激血管紧张素受体-1作用于心肌细胞和成纤维细胞，促进胶原增生，引起心室顺应性降低，心肌重塑。目前，ACEI和ARB类药物均已应用于临床，患者发病率和死亡率虽有所下降，但不甚明显。研究发现，APS可通过减少AngⅡ浓度，降低AngⅡ的Ⅰ型受体（ATIR）的表达，降低 RAS 的活性［22］。

7 抗 炎

近年来，研究发现慢性炎症与DCM的发生关系密切，糖尿病小鼠血清和心脏组织中白介素-6（IL-6）水平均高于非糖尿病对照组，与糖尿病心脏间质纤维化的发生有关［23］。肿瘤坏死因子 α（TNF-α）可引慢性发炎症，最终导致心肌纤维化。在DCM大鼠模型中，抑制TNF-α可以减轻炎症，减少心肌纤维化，改善心功能。核转录因子（NF-кB）是炎症因子的多效转录因子，在DCM的氧化应激、炎症、内皮功能障碍、纤维化、肥大和凋亡等多个方面起作用。裴文丽等［24］研究表明，APS能明显降低糖尿病大鼠血清IL-1β及IL-6，从而改善胰岛素抵抗。陈红霞等［25］通过腹腔注射链脲佐菌素制备DCM模型，发现APS能降DCM大鼠血清IL-6、AngⅡ水平，减轻心肌细胞凋亡。

8 改善微循环障碍

糖尿病相关血管并发症的病理特点是全身微循环损害，微血管并发症主要包括糖尿病肾病，神经病变，视网膜病变。同时，糖尿病患者心肌中发现微血管病变，在动物模型也发现了这种改变［26］。在糖尿病心肌病患者尸检心脏标本中发现毛细血管基底膜增厚，微动脉内膜增厚，心肌纤维化。研究发现血管内皮细胞生长因子（VEGF）表达下调，其下调与毛细血管密度降低、内皮细胞凋亡及间质纤维化密切相关。其根本原因是由具有生物活性的一氧化氮水平降低造成的。在冠状动脉血管平滑肌细胞，一氧化氮激活鸟苷酸环化酶和激酶，这时冠状动脉舒张。在胰岛素敏感性降低的情况下，一氧化氮的降解增加和一氧化氮生成量减少。APS能增加糖尿病大鼠的心肌毛细血管数量，保护血管内皮细胞，可能机制是减轻氧自由基的损伤，影响NO的产生［27］。

9 讨 论

在糖尿病并发症中，DCM是所有糖尿病患者死亡的主要原因。DCM早期表现为舒张功能不全，其次是收缩功能障碍，最终发展为不可逆的心力衰竭。目前，DCM仍缺乏可行的治疗方法，单用西药治疗DCM疗效不明显。中医药在治疗糖代谢紊乱和心血管疾病方面有着悠久的历史，其心肌保护作用备受关注，能在DCM的多种机制中起作用。最近，Li等发现青蒿素类药物的降糖作用，这一发现已经发表在《细胞》杂志上，使中草药治疗许多慢性疾病如糖尿病及其并发症被越来越多的科学家和临床医生认识到［28］。黄芪，作为一种传统的中草药，被广泛应用于心力衰竭的治疗中［29］。APS作为黄芪的有效成分之一，能有效改善STZ诱导的糖尿病模型和db/db小鼠的心脏功能衰竭［30］。

本文主要从心肌糖脂代谢紊乱、心肌纤维化、氧化应激、Ca2+调节异常、心肌细胞凋亡、RAS、炎症、心脏微血管病变等方面综述了DCM发病的分子机制，以及作为潜在治疗剂的APS治疗本病的研究进展。DCM是一种多因素疾病，具有结构和功能改变的特点。广泛的临床前研究探讨了DCM发病的分子靶点，并确定了APS作用于这些靶点是DCM的潜在治疗方法。然而，目前大多数临床研究的样本量很小，没有进行随机化设计，从而妨碍了APS在DCM患者中的应用。因此，今后需要进行高质量的临床试验。此外，探索潜在的治疗靶点将有助于发现APS治疗DCM的潜在机制，以确保APS在DCM治疗中的更广泛应用。