双侧肾上腺占位的诊治进展*

张诗婷 综述 高洪伟 洪天配 审校

(北京大学第三医院内分泌科，北京 100191)

肾上腺占位患病率约4%，其中约15%为双侧肾上腺占位[1]。既往单侧肾上腺占位的研究报道较多，近10年来，双侧肾上腺占位越来越受到关注，有关发病机制、合并的激素分泌异常和代谢异常表现等方面的研究都有新的发现，在治疗方法上也进行了一定的探索。随着微创外科技术的普及，肾上腺占位的手术指征有越来越宽松的趋势，但双侧肾上腺占位在选择手术治疗时，需要综合考虑手术的获益和风险，合理选择。本文对近年来有关双侧肾上腺占位发病机制和诊治进展进行综述。

1 双侧肾上腺占位的病因

双侧肾上腺占位以病例报告多见，较大样本的研究少见。2000年Young[2]在一篇有关肾上腺偶发瘤(adrenal incidentaloma)的综述中指出，双侧肾上腺占位的常见病因以转移瘤、肾上腺出血、浸润性疾病(感染、淋巴瘤)和先天肾上腺增生、皮质腺瘤等为主。2016年Lomte等[3]报道，印度西部某三级医疗中心2002～2015年共收治双侧肾上腺占位70例，其中嗜铬细胞瘤28例(40%)，肾上腺结核19例(27%)，淋巴瘤和转移瘤11例(16%)，无功能皮质腺瘤3例(4%)。

理论上，不同时期、不同地域、不同医疗机构、不同的诊断方法(影像学诊断或术后病理诊断)所得出的数据必然会存在一定差别，但随着超声、CT和MRI等影像学检查的广泛应用和健康体检的普及，双侧肾上腺占位的检出较前明显增多，加之感染性疾病的减少，双侧肾上腺占位的疾病谱发生改变是可以预期的。可以推测，目前双侧肾上腺占位的病因以皮质腺瘤(多数为无功能腺瘤)和嗜铬细胞瘤为相对多见，感染性疾病和转移瘤的比例有所降低。

2 双侧肾上腺皮质腺瘤或肾上腺增生的发病机制

发病机制并未阐明，但双侧病变的发病机制一定与单侧病变有所不同，推测可能存在某些系统性致病因素或与某种遗传学异常有关。Koch等[4]从合并肾上腺皮质腺瘤的遗传综合征中寻找双侧肾上腺腺瘤的发病机制，但并没有获得令人鼓舞的结果。近年来，通过双侧肾上腺占位中的促肾上腺皮质激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)非依赖性双侧肾上腺大结节增生(ACTH independent macronodular adrenal hyperplasia，AIMAH)进行发病机制方面的研究，获得了一些有价值的发现。

2013年Assie等[5]的研究中，采用全基因组测序方法，33例AIMAH患者中有18例存在ARMC5突变，既有种系突变，也有体细胞突变，体外研究结果显示ARMC5基因失活使皮质醇分泌减少。ARMC5基因位于染色体16p11.2，所编码蛋白的作用未明，可能有抑癌作用，ARMC5基因突变失活使肾上腺增生。ARMC5突变的结果，一方面使单个肾上腺皮质细胞分泌皮质醇减少，另一方面导致肾上腺皮质显著增生，综合作用的结果是过度增生的肾上腺皮质分泌的皮质醇显著增多[5]。之后Elbelt等[6]的研究也证实肾上腺大结节增生的发病与ARMC5突变有关。ARMC5基因突变的发现是双侧肾上腺腺瘤或增生发病机制研究方面的重要进展，对以后的相关研究具有极大的启示作用。

异位激素受体表达是伴皮质醇分泌增多的单侧肾上腺瘤和双侧肾上腺结节样增生的研究热点之一，在这些病变处已经发现葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(glucose dependent insulinotropic peptide,GIP)、精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)、促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)/人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)、5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)、胰高血糖素等受体异位表达[7]。这些受体均为G蛋白偶联激素受体，激活后，受体后的G蛋白-环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)信号增加均有促进细胞增殖分化和促进皮质醇合成分泌的作用。GIP异位表达可出现进食后皮质醇分泌增多；AVP异位表达可出现直立位皮质醇增多；LH/hCG受体异位表达可出现妊娠后皮质醇增多。

另一个引人关注的发现是在AIMAH患者的肾上腺组织内存在旁分泌的ACTH，且前述异位表达受体的配体可刺激肾上腺内的ACTH分泌，但不受促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)和地塞米松调控[8]。肾上腺内的ACTH和异位表达的激素受体协同促进皮质醇的合成和分泌，这一发现颠覆了“AIMAH为非ACTH依赖性”的这一传统认知。肾上腺内的ACTH旁分泌、异位激素受体的表达以及ARMC5突变三者之间是否存在相互作用，能否作为伴皮质醇增多的肾上腺腺瘤或肾上腺增生的治疗靶点，值得深入研究和期待。

Majnik等[9]研究了糖皮质激素受体单核苷酸多态性与肾上腺偶发瘤之间的关系，结果显示，在99例单侧肾上腺偶发瘤和44例双侧肾上腺偶发瘤患者中，N363S变异体的比例分别为7.1%和20.5%，提示N363S变异体可能在双侧肾上腺腺瘤的发病中发挥作用。N363S变异体的携带者表现为对糖皮质激素的敏感性增加，老年携带者可出现BMI增加和骨量减少[10]。

此外，Vassiliadi等[11]的研究纳入46例双侧肾上腺偶发瘤、39例单侧偶发瘤和24例对照，采用标准小剂量地塞米松抑制后的CRH兴奋试验，观察到41.3%的双侧偶发瘤患者表现为ACTH >10 pg/ml，而ACTH>10 pg/ml的单侧偶发瘤患者仅为2.6%，提示下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能调节异常可能与双侧偶发瘤的发病有关。

3 双侧肾上腺占位的内分泌功能评估

与单侧肾上腺占位相似，所有双侧肾上腺占位都应进行激素分泌功能评估，包括皮质醇、肾素-血管紧张素-醛固酮、儿茶酚胺、脱氢表雄酮、17α-羟孕酮等，以明确或除外皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、先天性肾上腺增生等疾病。但双侧肾上腺占位也有不同于单侧占位的特点，值得临床医生注意。

首先，在双侧占位患者中，肾上腺功能异常的比例显著高于单侧者，其中以亚临床Cushing综合征最常见。亚临床Cushing综合征是指肾上腺皮质激素分泌过多，但缺乏典型Cushing综合征的临床表现，需要借助过夜地塞米松抑制试验来诊断，目前尚缺乏公认的诊断标准。2016年欧洲内分泌学会发布的肾上腺偶发瘤诊治指南[12]推荐，午夜服用1 mg地塞米松，次日清晨血清皮质醇<1.8 μg/dl可排除皮质醇自主分泌(Cushing综合征或亚临床Cushing综合征)，1.9～5.0 μg/dl则可能存在皮质醇自主分泌(亚临床Cushing综合征)，>5.0 μg/dl则提示存在Cushing综合征。Barzon等[1]报道31例双侧肾上腺偶发瘤中，9例(29%)有肾上腺功能异常，其中醛固酮增多症3例，亚临床Cushing综合征3例，肾上腺皮质功能不全2例，先天性肾上腺增生1例，功能异常的比例明显高于单侧占位的17%(29/171)。Vassilatou等[13]的研究也显示双侧肾上腺占位中亚临床Cushing综合征的比例明显高于单侧肾上腺占位，在298例影像学评估为良性的肾上腺偶发瘤中，224例(75.2%)为单侧偶发瘤，74例为双侧偶发瘤；单、双侧偶发瘤中合并亚临床Cushing综合征的比例分别为17.9%(40/224)和35.1%(26/74)。Meta分析[14]结果显示，双侧肾上腺占位中亚临床Cushing综合征的比例较单侧偶发瘤高13.5%(35.6% vs. 22.1%)。

其次，如果双侧肾上腺占位患者存在内分泌激素合成和分泌过多的临床和实验室证据，确定哪一侧具有内分泌功能，即功能定位，则是后续的主要任务之一，正确定位是随后微创手术治疗的重要前提。双侧肾上腺占位可以两侧均有功能，也可能一侧有功能，而另一侧没有功能。可采用的功能定位方法有2种：①肾上腺静脉取血进行激素测定，以明确哪一侧具有分泌激素的功能[15]。该技术是在数字减影X线成像系统引导下，将导管经下腔静脉置入到左右肾上腺静脉中，取血测定激素水平。肾上腺静脉取血属于有创操作，皮质醇增多症患者采用该方法时，置管血管的损伤或血栓形成等并发症风险相对升高，技术上也有一定的难度，尚需要更进一步的研究来评估肾上腺静脉取血的风险/获益比，有技术条件的医疗机构可以采用。②使用肾上腺皮质显影剂(131I标记的6β-iodomethylnorcholesterol，NP-59)进行肾上腺显像。该检测方法主要用于合成和分泌皮质醇的肾上腺皮质腺瘤，有些学者认为是评估肾上腺瘤的最佳手段。以前很少用于肾上腺偶发瘤，Papierska等[16]采用该方法对伴亚临床Cushing综合征的双侧肾上腺偶发瘤进行功能定位，在15例合并亚临床Cushing综合征患者中，4例为单侧摄取示踪剂，9例为一侧摄取为主，2例为较小的肾上腺占位摄取占优势；手术切除优势侧占位后，在术后随访的1～4年内，皮质醇增多症无复发(定义为地塞米松抑制试验后血皮质醇<3 μg/dl，同时血ACTH <10 pg/ml)，仅单侧摄取者术后继发皮质功能不全的持续时间较长。

另外，左右两侧肾上腺腺瘤可能分泌不同的激素，可以一侧分泌皮质醇，另一侧分泌皮质醇和醛固酮[17]，也可能一侧分泌皮质醇而另一侧分泌醛固酮[18]，因此，对每侧的占位都应进行激素分泌功能测定。

4 双侧肾上腺占位患者合并的代谢异常

除外肾上腺转移癌，临床上发现的双侧肾上腺占位多数是肾上腺偶发瘤，其中无功能皮质腺瘤占大部分，少数是Cushing综合征或亚临床Cushing综合征。由于双侧肾上腺占位中的亚临床Cushing综合征的检出率显著高于单侧占位，因此理论上双侧占位患者合并代谢异常的风险也可能高于单侧占位患者。因此，近年来有学者研究了双侧占位患者的代谢指标，并与单侧占位进行比较，获得了一些新的发现。

Majnik等[9]报道，99例单侧肾上腺偶发瘤和44例双侧肾上腺偶发瘤中，2型糖尿病的比例分别为22.2%(22/99)和40.9%(18/44)，有统计学差异(P=0.036)。Morelli等[19]报道影像学检查确诊的175例单侧偶发瘤(平均年龄63岁)和38例双侧偶发瘤(平均年龄64岁)，BMI、血皮质醇水平在2组间无差异，高血压、2型糖尿病、血脂异常的比例无差异，股骨颈骨密度双侧组显著低于单侧组，双侧组的椎骨骨折风险显著高于单侧组(OR=2.6，95%CI: 1.2～5.6，调整亚临床Cushing综合征、年龄、BMI和骨密度后)。

然而也有结论不同的文献报道。在Vassilatou等[13]的研究中，298例影像学评估为良性的肾上腺偶发瘤，虽然双侧偶发瘤患者中合并亚临床Cushing综合征的比例显著高于单侧组[35.1%(26/74)vs.17.9%(40/224)]，但高血压、2型糖尿病、糖耐量受损和血脂异常患者的比例在单侧组和双侧组间无显著差异。

上述研究结果不一致的原因可能与研究对象入选标准不同有关，即可能存在混杂因素导致的病例选择上的偏倚。尽管如此，临床上应该重视双侧肾上腺占位可能合并的代谢异常，需要对所有双侧偶发瘤患者进行详细的内分泌激素和代谢指标检测，这对后续治疗方法的选择有重要参考价值，血糖、血压、血脂等指标药物控制欠佳者，切除分泌功能优势侧的占位可能有助于代谢异常的好转。

5 双侧肾上腺占位的治疗

5.1 无功能双侧占位的治疗

2016年欧洲内分泌学会发布的肾上腺偶发瘤治疗指南[12]建议，良性双侧无功能占位可长期随访，不推荐积极行手术治疗。在随访过程中，若无相关激素升高或高血压、糖尿病等合并症病情加重的临床表现，不建议反复行激素水平测定；对影像学表现不明确、未行手术治疗者，建议6～12个月后复查肾上腺CT或MRI平扫，若肿物体积较前增大20%且直径增长超过5 mm时，可手术切除。肿物直径≤6 cm的无功能腺瘤可在腹腔镜下行双侧肾上腺肿物切除术；对于影像学检查有可疑恶性征象且有局部侵犯表现者，建议开腹行双侧肾上腺肿物切除术[12]。

虽然指南建议直径≤6 cm的占位可行腹腔镜下手术治疗，但是肿物直径>6 cm的肾上腺占位也有腹腔镜成功手术的报道。陈江英等[20]报道18例直径>6 cm 的肾上腺占位，腹腔镜手术切除全部获得成功，无中转开放手术。但马然等[21]的报道显示，对于直径>9 cm的肾上腺占位，腹腔镜手术的并发症如出血等可高达9.6%(7/73)，术前需要充分考虑腹腔镜手术的风险和转为开放手术的可能。

5.2 合并临床或亚临床Cushing综合征的双侧占位的治疗

合并典型Cushing综合征临床表现者，术前行肾上腺静脉取血明确功能定位。定位一侧的肿瘤可先行切除，如不能进行功能定位，也可选择肿瘤体积较大的一侧手术，术后不补充激素，如不出现肾上腺功能减退的临床表现可再行对侧手术，若出现，则表明对侧可能为无功能腺瘤或结节样增生，可暂不行手术。

合并亚临床Cushing综合征的双侧占位，外科手术即使是微创手术也并不一定是首选治疗方法，因为切除一侧占位并不能使所有患者获益[22]。Papierska等[23]报道25例伴亚临床Cushing综合征的双侧良性肾上腺占位，其中20例合并高血压，10例合并糖尿病，16例合并血脂异常，共24例行腹腔镜下单侧肾上腺切除，结果显示，所有手术患者皮质醇增多症获得缓解(定义为术后半年时，地塞米松抑制试验后血皮质醇<3 μg/dl，同时血ACTH<10 pg/ml)，然而术后半年只有14例出现代谢异常的好转，如糖尿病血糖控制的改善(胰岛素剂量减少)和血压控制改善(降压药物的种类减少1～3种血压仍可维持在140/90 mm Hg以下)、BMI降低。该研究提示，合并亚临床Cushing综合征的双侧肾上腺占位，手术仅使术前糖尿病和(或)高血压控制不佳的患者获益。

合并亚临床Cushing综合征的双侧肾上腺占位患者在围手术期，至少在术后应给予糖皮质激素替代治疗，替代治疗时间的长短应通过测定血皮质醇水平来决定，皮质醇分泌功能恢复后即可停用替代治疗[24]。Emral等[25]报道1例双侧肾上腺偶发瘤伴亚临床Cushing综合征，在单侧肾上腺切除术后，肾上腺皮质功能不全持续6个月。

未行手术者需进行随访，定期评估下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能状态及相关代谢指标(血糖、血压、血脂、骨密度等)，如出现高血压、高血糖、骨代谢异常等并发症，可行肾上腺肿物切除术。

5.3 双侧嗜铬细胞瘤的治疗

约10%的嗜铬细胞瘤为双侧[26]，其中一类为同期双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，临床症状亦较单侧患者严重；另一类为异时双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，即肾上腺嗜铬细胞瘤切除术后对侧新出现的肾上腺嗜铬细胞瘤。2016年中华医学会内分泌学分会肾上腺学组发布的“嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识”[27]推荐，对大多数嗜铬细胞瘤患者行腹腔镜微创手术，如肿瘤直径>6 cm或为侵袭性嗜铬细胞瘤，则应进行开放式手术以确保肿瘤被完全切除。郎斌等[28]的研究显示，与开放手术相比，后腹腔镜下嗜铬细胞瘤切除手术时间短，出血少，术中血压较好控制，创伤小。手术方法有2种：①双侧嗜铬细胞瘤切除并双侧肾上腺全切，术后基本无肿瘤复发，但患者需终生用糖皮质激素替代治疗，并可能出现Addison危象；②双侧嗜铬细胞瘤切除并保留部分肾上腺皮质，术后患者无需糖皮质激素替代，复发率不超过21%，保留肾上腺皮质功能益处大于肿瘤复发风险[29,30]。

5.4 其他双侧占位的治疗

原发性双侧肾上腺大结节样增生患者，双侧肾上腺切除术为一线治疗方案，对于临床表现轻微的高龄患者单侧肾上腺切除可能有效。Debillon等[31]报道，对有明显临床表现的Cushing综合征，单侧肾上腺切除术也可成为一线治疗方案。原发性色素性结节性肾上腺皮质病的最佳治疗方案为双侧肾上腺切除，单侧肾上腺切除和肾上腺次全切除术可能疾病复发。对于双侧肾上腺髓样脂肪瘤，可切除一侧较大的肿物，保留体积较小的肿物，避免发生肾上腺功能不全及终身激素替代治疗；若为体积大、有症状、合并先天性肾上腺增生的双侧肾上腺髓样脂肪瘤，需行双侧肾上腺切除。

6 小结

双侧肾上腺占位疾病谱分布与单侧肾上腺占位相似，临床表现无特异性，轻者无临床表现，严重者甚至可出现肾上腺功能不全。双侧占位的发病机制未明，可能与某些尚未明确的种系突变有关，也可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节异常有关。所有肾上腺占位均应行详细的内分泌激素水平检测以明确是否具有内分泌功能并进行功能定位，有激素自主分泌者，还应进行代谢相关指标的评估。双侧肾上腺占位在选择手术治疗时，一定要全面评估、合理选择。

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