口服避孕药预防子宫内膜异位症的研究进展

韩肖彤 综述 郭红燕审校

(北京大学第三医院妇产科，北京 100191)

子宫内膜异位症最突出的症状是痛经，70%～80%的患者存在不同程度及不同类型的疼痛[1]，且症状往往具有进展、加重的特点，故如何采取措施预防子宫内膜异位症的发生及发展一直是妇科长期探讨的重要问题。子宫内膜异位症的经验性治疗方法主要有口服避孕药(oral contraceptive，OC)、非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、孕激素、促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)、曼月乐环等。子宫内膜异位症术后的高复发率使术后药物预防复发尤为重要，但如何选择药物预防其复发尚存在许多争议。OC可以抑制异位子宫内膜的生长，甚至使异位的子宫内膜萎缩，还可以通过抑制前列腺素的合成缓解痛经[2]。OC可长期应用，副作用小，可以尝试用来阻遏子宫内膜异位症的进展，但其在控制子宫内膜异位症进展中起到的疗效目前尚存在一定的争议。本文对OC预防子宫内膜异位症的进展进行文献总结。

1 子宫内膜异位症具有进展、加重的特点

子宫内膜异位症的进展性特点主要表现在3个方面：痛经逐渐加重、卵巢子宫内膜异位囊肿逐渐增大以及子宫内膜异位症的期别逐渐进展。

Reese等[3]对67例盆腔疼痛的青春期女性进行腹腔镜探查结果表明：年轻组患者(11～13岁、14～15岁)美国生育学会修正的子宫内膜异位症分期(revised American Fertility Society classification，r-AFS)期别较早(均为Ⅰ期或Ⅱ期)，年长组患者(16～17岁、18～20岁)r-AFS期别有进展(18%为rAFS 分期Ⅲ期或Ⅳ期)。Uger等[4]报道3例腹腔镜证实为子宫内膜异位症Ⅰ期的青春期患者，术后未行药物治疗，其中2例术后2年二次手术证实为子宫内膜异位症Ⅳ期，1例术后5年二次手术证实为子宫内膜异位症Ⅱ期。Marsh等[5]报道5例>6个月慢性盆腔痛病史的经前期女孩，行腹腔镜探查均发现腹膜表面有透明或红色子宫内膜异位症病灶，术后病理提示有基质但无子宫内膜样腺体；6～8年后，其中2例因疼痛复发且药物治疗无效行二次探查手术显示子宫内膜异位病灶病理均有腺体样结构及基质。Smorgick等[6]研究显示青春期子宫内膜异位症患者期别早者较期别晚者年龄小(中位数18.7岁 vs. 21.4岁，P<0.001)。以上研究均表明未经治疗的子宫内膜异位症病灶是进展的，但是具体的进展规律以及不同患者的进展情况尚有待进一步的探讨。

2 子宫内膜异位症的诊断延迟及经验性治疗

青春期子宫内膜异位症有很高的误诊率，从而导致治疗延迟[7]。腹腔镜探查联合病理诊断是诊断子宫内膜异位症的金标准[8]，目前对仅有疼痛症状的患者行腹腔镜探查还不能被广泛接受，因此，会出现诊断延迟。子宫内膜异位症患者从出现疼痛症状到诊断为子宫内膜异位症存在时间延迟，即子宫内膜异位症的诊断延迟[9]。最近的研究显示，欧洲各国诊断延迟时间4～10年[10，11]。金莹等[12]报道336例痛经中子宫内膜异位症患者的诊断延迟时间为10年。因此，子宫内膜异位症存在诊断延迟，对其早期诊断尤为重要。故对高危人群进行早期识别干预，预防子宫内膜异位症的发生也尤为重要。

经验性治疗是指对于有盆腔疼痛症状而高度怀疑患有子宫内膜异位症，但未经腹腔镜确诊的患者，经验性应用止痛药或激素类药物。2015年子宫内膜异位症的诊治指南[13]指出，对于未合并不孕及无附件包块的痛经者首选经验性药物治疗。故对于只有痛经症状而无其他临床异常发现的患者，药物的经验性治疗为首选的治疗方法，但能否起到预防疾病进展的作用尚不能肯定。目前，常用于子宫内膜异位症经验性治疗的一线药物是OC、NSAIDs及其他止痛药、孕激素等，二线用药是GnRHa、曼月乐环、麻醉性镇痛剂等，部分患者能起到缓解症状的作用[14，15]。如果经验性治疗效果不明显，需要行腹腔镜检查来排除或诊断子宫内膜异位症[9]。子宫内膜异位症为雌激素依赖性疾病，故降低雌激素水平可抑制其发生和发展。OC可降低雌激素水平，缓解痛经，对于年龄<16岁的子宫内膜异位症患者也是安全、有效的，是子宫内膜异位症经验性治疗的主要方法[2，13]。

3 OC是子宫内膜异位症经验性治疗的主要方法

OC的药效柔和、安全且无使用期限，对预防青少年原发性痛经发展为子宫内膜异位症和无明显病灶的疑似或轻症子宫内膜异位症患者的维持治疗最具有应用前景。OC不仅适用于未合并不孕及无附件包块的痛经患者、子宫内膜异位症伴或不伴痛经患者，还可以用于预防和治疗子宫内膜异位症术后卵巢子宫内膜异位囊肿和疼痛的复发。对于40岁以上或有高危因素(如糖尿病、高血压、血栓史及吸烟)的患者，要警惕血栓风险，谨慎用药[13]。虽然缺乏很好的大样本随机对照研究, 但已有充分的临床证据能够说明OC对于原发性痛经及子宫内膜异位症所致的疼痛具有良好的治疗效果。药物长期应用( 6～9个月)的疼痛缓解率可达75%～100%[16]。Vercellini等[17]报道周期性服用OC后痛经复发的患者，连续性服用OC 2年可显著减轻痛经，视觉模拟评分(Visual Analogue Scale，VAS)分别为(7.5±1.3)分和(3.1±1.7)分(P<0.001)。临床医生可以考虑连续应用OC治疗子宫内膜异位症相关的痛经。

OC可以延缓子宫内膜异位症的进展，但Vercellini等[18]提出若青少年因原发性痛经而需要应用激素治疗，预示将来可能患会有严重的子宫内膜异位症。OC能降低子宫内膜异位症的风险，但其保护作用可能是由于暂时抑制疼痛症状所致的手术评估延迟。Chapron等[19]研究显示：正在应用OC可以降低子宫内膜异位症的风险，但曾用过OC者却更高发子宫内膜异位症(OR=2.79，95%CI：1.74～5.12，P=0.002)，从而认为既往曾应用OC治疗严重原发性痛经者，后多手术证实有子宫内膜异位症，但这并不意味应用OC增加发生子宫内膜异位症的风险。

4 OC预防子宫内膜异位症术后复发

子宫内膜异位症的复发是指子宫内膜异位症经手术和药物治疗症状缓解后，临床症状再次出现，且恢复至治疗前水平或加重或再次出现子宫内膜异位囊肿[13]。单纯手术治疗子宫内膜异位症并不充分，因为会有一些微小的残余病灶，残余病灶继续进展从而可能导致疾病复发，故必须通过药物来抑制其生长。单纯手术治疗后1年，约50%成年女性的原有症状再次出现[20]。子宫内膜异位症术后的高复发率使预防疾病复发从而控制疼痛、避免再次手术和保留生育能力尤为重要[21]。OC预防子宫内膜异位症术后复发属于子宫内膜异位症的二级预防。Seracchioli等[22]随机对照研究显示，连续服用OC 2年复发率明显低于周期服药者及未服药者(8.2% vs.14.7% vs.29%，P=0.003)，疼痛VAS评分较另2组降低显著(中位数0分vs. 3分 vs. 4分，P<0.0005)，他们的结论是长期应用OC不仅可以延缓子宫内膜异位症术后复发，还可以有效降低疼痛的复发，且连续服用OC效果优于周期性OC。Vercellini等[23]队列研究显示：OC应用时间越长，卵巢子宫内膜异位囊肿复发的几率越小，连续服药≥12个月的患者复发率明显低于服药<12个月者(22% vs.49%，P< 0.001)。Takemura等[24]回顾性队列研究显示，发现子宫内膜异位症保守性手术后辅助短效OC 24个月后，持续服药者的复发率明显低于中途停药者及未服药者(2.9% vs.14.3% vs.43.5%)。因此，长期、连续应用OC预防子宫内膜异位症术后复发效果更佳。

子宫内膜异位症保守术后常用的预防疾病复发的药物除OC外，还有GnRHa和曼月乐环。GnRHa可引起骨质丢失，对于年龄≤16岁的青少年子宫内膜异位症患者，选用连续或周期性OC作为药物治疗的一线方案，>16岁的患者可考虑使用GnRHa，但连续使用GnRHa类药物不超过6个月[13]。GnRHa应用6个月期间疾病不会复发，但停药后最终的复发率和未用药者并无显著差别[25]。曼月乐可长期应用，对子宫内膜异位症相关疼痛的缓解作用良好，但是否可降低子宫内膜异位症囊肿的复发率尚无明确研究结果，它的主要副反应为阴道不规则流血[26]。使用OC不会出现GnRHa等药物的低雌激素水平相关不良反应，对预防卵巢内异症囊肿复发也有一定的作用，若患者无生育要求，可长期使用，停药后即恢复排卵及生育力，故推荐长期应用OC预防子宫内膜异位症术后复发，且用药时间越长效果越好，连续性应用效果优于周期性应用。

5 OC对已明确诊断的子宫内膜异位症预防进展的作用

OC对已明确诊断的子宫内膜异位症预防进展的作用主要包括以下2个方面：一是对仅通过临床诊断的子宫内膜异位症，即有症状及影像学证据但未经腹腔镜手术病理确诊的子宫内膜异位症的作用；二是对子宫内膜异位症术后复发，包括疼痛和病灶复发的作用。应用OC可以缓解疼痛、抑制子宫内膜异位囊肿的生长，但停药后可能出现疼痛症状恢复，囊肿继续生长。

5.1 OC对仅通过临床诊断的子宫内膜异位症的作用

Harada等[27]采用随机对照研究将100例影像学或手术证实有子宫内膜异位症的痛经患者随机分为2组，OC组及安慰剂组，观察用药4个周期后痛经的疼痛评分变化，OC组较安慰剂组痛经明显缓解，VAS均值分别下降2.0、0.6分(P<0.0001)，非经期盆腔痛比率减少(24.5% vs.34%)，从而认为OC能安全有效治疗子宫内膜异位症相关的疼痛。张子旸[2]对50例有症状子宫内膜异位症周期性应用OC 9个月，用药前后VAS评分、B超测量卵巢子宫内膜异位囊肿大小及CA125对比结果显示：短效OC治疗子宫内膜异位症疗效肯定，不良反应低，特别适用于痛经明显、子宫内膜异位囊肿较小者。血清CA125的产生和分泌来源于内膜和腹膜，与r-AFS分期呈正相关，且随痛经程度的加重而升高，可作为治疗后复发的一个随访指标[2]。服用OC后卵巢子宫内膜异位囊肿没有明显缩小，但未增大，故认为OC可以在一定程度上控制子宫内膜异位症的发展[2]。

5.2 OC对子宫内膜异位症术后复发的作用

短期使用OC较期待治疗明显降低术后复发率，其疗效与孕三烯酮、米非司酮、GnRHa相比，在复发和完全缓解率方面无差异，且副作用小[28]。徐肖文等[29]选择因卵巢子宫内膜异位症行保守性手术或保守性手术联合药物巩固治疗后复发24例，应用OC治疗，治疗后6、12、18、24个月随访，OC治疗后12例卵巢异位病灶消失，异位囊肿体积由服药前(9.4±2.2)cm3缩小至(2.9±3.1)cm3，痛经VAS评分由(5.6±2.3)分降至(4.8±1.6)分，可见，卵巢子宫内膜异位症保守性手术或手术联合药物巩固治疗后复发的患者，应用OC可有效控制或缩小卵巢子宫内膜异位囊肿，缓解疼痛。Vercellini等[17]对50例子宫内膜异位症保守性手术后短期周期性OC治疗后痛经复发再次给予连续性OC治疗2年，通过自身对照，结果显示：OC对于术后复发的痛经仍然有效。

6 目前存在的问题

OC在治疗子宫内膜异位症时仅会降低雌二醇的水平而并不能使雌二醇完全消失，故可能并不能使异位子宫内膜完全消失，停药后应定期检测是否复发[2]。应用OC前应排除使用雌孕激素的禁忌症，对于长期应用的患者，应定期随访，观察病灶，监测血脂水平、凝血和肝肾功能。

目前，OC应用情况随着国家或地域不同有很大差异，其中以西欧最为普及，我国使用率最低，可能与对OC缺乏了解以及偏见有关[30]。OC使用的依从性较差为其重大缺点, 容易遗忘和漏服, 容易停药和放弃治疗, 但漏服的补救措施及密切随诊的宣教指导可能弥补此不足[31]。

尽管OC的雌激素水平逐渐下降，新型孕激素不断发现，但低剂量的新型孕激素OC仍然存在静脉血栓栓塞的风险[32]。含屈螺酮的OC使用者比不使用OC者和使用含左炔诺孕酮OC者的静脉血栓栓塞风险高[33]。随着OC的发展，新一代OC在理论上将有更广泛的应用趋势，低剂量、高效、低副作用的药物将不断问世，且其非避孕益处不断得以肯定，OC的应用范围将越来越广泛。

7 小结

子宫内膜异位症是一个进展性疾病，预防子宫内膜异位症的进展严格来讲属于二级预防，如何做能预防其进展目前尚存在一些争议。OC在控制疼痛、预防子宫内膜异位症术后复发方面的作用明确，但对于仅有盆腔疼痛症状者、仅通过临床诊断的子宫内膜异位症患者以及子宫内膜异位症术后已复发者，OC控制症状、延缓疾病进展的价值仍需进一步探讨。对于应用OC治疗子宫内膜异位症的患者，停药后多久疼痛及病灶复发，以及复发时间与用药时间长短的关系目前尚无太多相关研究，也需进一步探讨。综上所述，OC可以在一定程度上控制子宫内膜异位症的进展，但由于研究方法的局限性，尚需要更多更高质量的随机对照试验对OC预防子宫内膜异位症进展的作用进行进一步验证。

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