谭 亮,汤秋凯,王守章,肖井楠
(1.湖北中医药大学中医临床学院,湖北 武汉 430000;2.浙江新安国际医院神经内科,浙江 嘉兴 314000)
三七为五加科人参属植物三七[Panaxnotoginseng(Burk.) F.H.Chen]的干燥根和根茎,云南文山是其原产地,习称“文三七”“田七”,为著名道地药材。《中药大辞典》指出,三七功用补血,去瘀损,止血衄,能通能补,功效最良,是方药中之最珍贵者。生吃去瘀生新,消肿定痛,止血不留瘀,行血不伤新;熟服可补益健体。三七总皂苷(panax notoginseng saponins,PNS)是三七的主要有效活性成分,PNS的特征化合物是三七皂苷R1(notoginsenoside R1),属原人参三醇型,其分子式为C47H80O18,相对分子质量为933.13。本文主要对三七皂苷R1近年来药理机制的研究进展作一综述,以期开发其潜在的治疗价值,并进一步指导临床应用。
Yang等[1]以自发性高血压大鼠及血管内皮细胞为模型,研究了三七皂苷R1调节高血压的作用及机制,结果显示,三七皂苷R1可以通过长链非编码RNA(LncRNA)AK094457诱导iNOS的表达,从而增加NO的生成,实现降低血压的作用。Jia等[2]进行三七皂苷R1防治ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的研究,发现三七皂苷R1可以明显改善动脉粥样硬化病变,其机制主要涉及减轻炎症反应及氧化应激、调节脂质代谢以及调控microRNA的表达等。较多的实验研究证实了三七皂苷R1可以通过多种机制改善心肌缺血/再灌注损伤。He等[3]在动物实验中观察到,经三七皂苷R1干预,心肌缺血/再灌注损伤大鼠的心肌梗死面积缩小,组织病理学损伤减轻,心功能障碍改善;同样在以氧糖剥夺/复氧H9c2细胞为模型的体外实验中观察到,三七皂苷 R1发挥了增强细胞活力、减少细胞凋亡以及维持肌动蛋白骨架和线粒体形态的作用,抑制ROCK的表达和激活,增加线粒体ATP合酶的表达可能是其主要机制。Xia等[4]也在动物实验中观察到不同剂量的三七皂苷R1可以改善受损线粒体的形态学变化,减轻氧化应激和炎症反应,抑制p-IκBα、NF-κB p65、p-NF-κB p65的蛋白表达,增加VDUP1蛋白表达,提示三七皂苷R1通过VDUP1途径和NF-κB途径防治改善心肌缺血/再灌注损伤。吴颖等[5]通过检测相关炎症因子表达水平及在心肌组织中的浸润情况,观察到三七皂苷R1可以改善内毒素诱导的小鼠心肌损伤,具有抗心肌炎症的作用,其机制可能与抑制转录因子NF-κB的活化有关。
Wang等[6]通过体外(OGD/R皮层神经元模型)和体内(SD大鼠脑缺血缺氧模型)实验证实,三七皂苷R1可能通过雌激素受体减轻内质网应激,抑制神经元细胞凋亡,对抗缺血缺氧导致的脑损伤,改善新生儿缺血缺氧性脑病。Meng等[7]分别在体内(脑缺血/再灌注损伤大鼠)和体外(OGD/R皮层神经元)实验研究中发现,三七皂苷R1可以通过抗细胞凋亡和介导氧化应激,使脑梗死面积缩小,改善脑缺血/再灌注损伤,其机制可能与激活雌激素受体依赖性Akt/Nrf2信号通路、抑制NADPH氧化酶活性、改善线粒体功能障碍有关。三七皂苷R1具有改善阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的潜在作用。体内实验证实,APP/PS1双转基因AD模型小鼠,经三七皂苷R1干预后的学习记忆能力均得到改善[8-9]。并在体外实验进一步阐述了可能涉及的药理机制:Li等[8]在实验中观察到三七皂苷R1可以通过增加胰岛素降解酶的表达,抑制Aβ的沉积,发挥神经保护作用,其机制可能与过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors gamma,PPARγ)相关;Yan等[9]通过评估三七皂苷R1对神经元兴奋性、膜离子通道活性和突触可塑性的影响,揭示了三七皂苷修复神经的新机制。
林默君研究组分别以两种肺高压大鼠和肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)为模型,进行了体内[10]和体外[11]实验研究,给予三七皂苷R1干预后,观察到肺高压大鼠PASMCs钙池操纵性钙内流(store-operated calcium entry,SOCE)被抑制,静息[Ca2+]i被降低,血管激动剂对肺高压大鼠肺动脉的收缩被减弱。Xu等[12]的研究得到了同样的结果,其机制可能为通过ERK信号通路,抑制了低氧和高碳素血症诱导的血管收缩。
周兴宏等[13]研究发现,三七皂苷 R1可以修复动脉粥样硬化小鼠肝损伤,表现在降低动脉粥样硬化小鼠血糖、血脂、炎症反应等方面,三七皂苷 R1可以升高肝脏miR-146a水平,下调TNF-α与IL-6等的表达,miR-146a可能是其重要的中间环节, 但具体分子机制尚不明确。Chen等[14]以肝脂肪变性L02细胞为模型进行研究,证实了三七皂苷R1的脂质调节作用,并进一步探讨了其脂质代谢调节机制,结果发现,三七皂苷R1可以明显减少甾醇调节元素结合蛋白2(SREBP-2)和羟甲基戊二醇酰基辅酶A还原酶(HMG-CoAR)的表达,并增加CYP7α的表达,降低总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量,调节脂质代谢。
Huang等[15-16]在实验中观察到三七皂苷R1可以减轻组织病理学改变,增加肾病蛋白和膜蛋白的表达,减少肌间线蛋白的表达,抑制炎症反应及细胞凋亡,通过增加自噬和促进细胞骨架的恢复实现保护肾功能的作用,其机制可能与下调NF-κB和激活PI3K/Akt信号通路有关。
Li等[17]进一步研究了三七皂苷R1在♂ SD大鼠肠缺血/再灌注模型中所起的作用,对空肠组织进行了组织学检查、过氧化物酶和CD68的免疫组化检测,以及ATP、ADP和AMP的酶联免疫吸附测定,发现三七皂苷R1可以有效降低肠缺血/再灌注所导致的微血管通透性升高,抑制炎症细胞因子的产生及NF-κB的活化,阻止紧密连接蛋白丧失,提高肠缺血/再灌注中的能量代谢。 Zhang等[18]探讨了三七皂苷R1通过激活肠道孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)信号缓解炎症性肠病(IBD)的药理作用及机制,发现三七皂苷R1具有减轻肠道炎症的作用,可以降低结肠内过氧化物酶的活性,减少细胞因子的产生和促炎基因的表达,抑制IκB激酶、IκBα和p65的磷酸化。
近年的研究发现,三七皂苷R1有望成为保护骨质的一种潜在的有效药物。Liu等[19]在细胞水平阐述了三七皂苷R1可直接促进成骨细胞形成,并符合时间、剂量依赖性。Wang等[20]也在实验中证实,三七皂苷R1可以促进成骨细胞的分化和矿化,并评估了在此过程中三七皂苷R1的雌激素特性,三七皂苷R1可以激活雌激素反应元件调控的报告质粒pERE-Luc的转录活性,诱导雌激素受体磷酸化。Zhao等[21]通过体内和体外实验观察到三七皂苷R1可以保护Ti颗粒诱导的小鼠骨质溶解,对RANKL介导的破骨细胞的生成和骨吸收具有抑制作用,抑制了有丝分裂蛋白激酶(MAPKs),其机制与JNK1/2、p38、ERK1/2和NF-κB信号通路有关。
吴晓莉等[22]采用JC-1染色法观察HL-60线粒体膜电位的变化,证实三七皂苷R1促进白血病HL-60细胞凋亡的机制可能通过线粒体通路完成。Zhang等[23]在研究PNS及其单体成分影响宫颈癌HeLa细胞增殖的实验中,观察到三七皂苷R1具有上调细胞缝隙连接功能、增强顺铂细胞毒性、抑制HeLa细胞增殖、延缓癌症进展的作用。Lee等[24]以直肠癌HCT-116细胞为模型进行研究,通过评估三七皂苷R1对其迁移、侵袭性和附着能力的抑制作用及转移相关的信号分子表达的调节作用,证实三七皂苷 R1可以抑制人结直肠癌转移。
Hu等[25]研究了5种皂苷对内皮细胞的潜在免疫调节作用,用 PCV2-AH预处理细胞,再给予相应皂苷干预,采用ELISA检测IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ,发现三七皂苷R1可以抑制IL-4和IL-10产生,提示三七皂苷R1可能通过选择性调节某些细胞因子来实现免疫调节作用。
综上所述,三七皂苷R1对诸多系统、器官、组织具有良好的调节和保护作用,可以预防和治疗多种疾病,临床应用前景广阔。目前,市场上经国家批准生产的以R1为有效成分的相关产品较多,剂型多样化,用药途径以口服、静滴为主。但是针对单体R1的药理作用及机制还有很多领域有待于进一步探索,为拓展临床应用提供有力的科学理论依据,更好地开发利用其市场价值。
参考文献:
[1] Yang Y, Xi P, Xie Y, et al.Notoginsenoside R1 reduces blood pressure in spontaneously hypertensive rats through a long non-coding RNA AK094457[J].IntJClinExpPathol, 2015,8(3):2700-9.
[2] Jia C,Xiong M,Wang P, et al.Notoginsenoside R1 attenuates atherosclerotic lesions in ApoE deficient mouse model[J].PLoSOne,2014,9(6): e99849.
[3] He K,Yan L,Pan C S,et al.ROCK-dependent ATP5D modulation contributes to the protection of notoginsenoside NR1 against ischemia-reperfusion induced myocardial injury[J].AmJPhysiolHeartCircPhysiol, 2014,307(12): H1764-76.
[4] Xia K P, Ca H M, Shao C Z.Protective effect of notoginsenoside R1 in a rat model of myocardial ischemia reperfusion injury by regulation of vitamin D3 upregulated protein 1/NF-κB pathway[J].Pharmazie, 2015,70(11):740-4.
[5] 吴 颖,孙 冰,肖 静,等.三七皂苷R1对LPS诱导的小鼠心肌损伤的保护作用[J].中国药理学通报,2013,29(2):179-84.
[5] Wu Y, Sun B, Xiao J, et al.Protective effect of Notoginsenoside R1 against myocardial injury induced by LPS[J].ChinPharmacolBull, 2013,29(2):179-84.
[6] Wang Y,Tu L,Li Y,et al.Notoginsenoside R1 protects against neonatal cerebral hypoxic-ischemic injury through estrogen receptor-dependent activation of endoplasmic reticulum stress pathways[J].JPharmacolExpTher, 2016,357(3):591-605.
[7] Meng X, Wang M, Wang X,et al.Suppression of NADPH oxidase and mitochondrion-derived superoxide by notoginsenoside R1 protects against cerebral ischemia-reperfusion injury through estrogen receptor-dependent activation of Akt /Nrf2 pathways[J].FreeRadicRes,2014,48(7): 823.
[8] Li Z, Li H, Zhao C, et al.Protective effect of notoginsenoside R1 on an APP/PS1 mouse model of Alzheimer’s disease by up-regulating insulin degrading enzyme and inhibiting Aβ accumulation[J].CNSNeurolDisordDrugTargets, 2015,14(3):360-9.
[9] Yan S,Li Z,Li H,et al.Notoginsenoside R1 increases neuronal excitability and ameliorates synaptic and memory dysfunction following amyloid elevation[J].SciRep,2014,4:6352.
[10] 胡 莹,焦海霞,王瑞幸,等.三七皂苷R1对肺高压大鼠模型肺动脉的舒张作用[J].中国药理学通报,2013,29(11):1572-6.
[10] Hu Y, Jiao H X, Wang R X, et al.Diastolic function to the pulmonary artery of Notoginsenoside R1 on the pulmonary hypertension model[J].ChinPharmacolBull, 2013,29(11): 1572-6.
[11] 王瑞幸,戴 耄,穆云萍,等.三七皂苷R1 对肺高压大鼠肺动脉平滑肌细胞SOCE 的抑制作用[J].中国药理学通报,2015,31(10): 1463-8.
[11] Wang R X, Dai M, Mu Y P, et al.Inhibitory effect of Notoginsenoside R1 on the SOCE of pulmonary arterial smooth muscle cells in pulmonary hypertension rats[J].ChinPharmacolBull, 2015,31(10): 1463-8.
[12] Xu Y,Lin L,Tang L, et al.Notoginsenoside R1 attenuates hypoxia and hypercapnia-induced vasoconstriction in isolated rat pulmonary arterial rings by reducing the expression of ERK[J].AmJChinMed,2014,42(4): 799-816.
[13] 周兴宏,刘晓瑜,温子云,等.三七皂苷R1上调miR-146a水平和减轻ApoE-/-小鼠肝脏炎症损伤的研究[J].中药新药与临床药理,2016,27(3):317-21.
[13] Zhou X H, Liu X Y, Wen Z Y, et al.Notoginsenoside R1 increases the level of miR-146a and alleviates the inflammation injury in the liver of ApoE-/-mice[J].TraditChinDrugResClinPharmacol, 2016,27(3):317-21.
[14] Chen Z, Li C, Yang C, et al.Lipid regulation effects of raw and processed Notoginseng Radix Et Rhizome on steatotic hepatocyte L02 cell[J].BiomedResInt, 2016,2016:2919034.
[15] Huang G,Lv J,Li T,et al.Notoginsenoside R1 ameliorates podocyte injury in rats with diabetic nephropathy by activating the PI3K/Akt signaling pathway[J].IntJMolMed,2016,38(4): 1179-89.
[16] Huang G, Zou B, Lv J, et al.Notoginsenoside R1 attenuates glucose-induced podocyte injury via the inhibition of apoptosis and the activation of autophagy through the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway[J].IntJMolMed, 2017,39(3):559-68.
[17] Li C,Li Q,Liu Y Y, et al.Protective effects of Notoginsenoside R1 on intestinal ischemia-reperfusion injury in rats[J].AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol, 2014 ,306(2):G111-22.
[18] Zhang J, Ding L, Wang B, et al.Notoginsenoside R1 attenuates experimental inflammatory bowel disease via pregnane X receptor activation[J].JPharmacolExpTher, 2015,352(2):315-24.
[19] Liu Y, Lin Z, Guo J, et al.Notoginsenoside R1 significantly promotesinvitroosteoblastogenesis[J].IntJMolMed, 2016,38(2):537-44.
[20] Wang T, Wan D, Shao L,et al.Notoginsenoside R1 stimulates osteogenic function in primary osteoblasts via estrogen receptor signaling[J].BiochemBiophysResCommun, 2015,466(2):232-9.
[21] Zhao S,Yan L,Li X, et al.Notoginsenoside R1 suppresses wear particle-induced osteolysis and RANKL mediated osteoclastogenesisinvivoandinvitro[J].IntImmunopharmacol, 2017,47:118-25.
[22] 吴晓莉,刘 娜,马夫天,等.三七皂苷R1通过线粒体相关通路促进白血病细胞株HL-60凋亡[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2016,23(1):24-9.
[22] Wu X L, Liu N, Ma F T, et al.Notoginsenoside R1 enhances apoptosis of human leukemia cell line HL-60 through mitochondria-dependent pathway[J].ChinJCancerBiother, 2016,23(1):24-9.
[23] Zhang C,Tong X,Qi B,et al.Components of Panax notoginseng saponins enhance the cytotoxicity of cisplatin via their effects on gap junctions[J].MolMedRep, 2013,8(3):897-902.
[24] Lee C Y, Hsieh S L, Hsieh S, et al.Inhibition of human colorectal cancer metastasis by notoginsenoside R1,an important compound from Panax notoginseng[J].OncolRep, 2017,37(1):399-407.
[25] Hu Y, He K, Wang X.Role of Chinese herbal medicinal ingredients in secretion of cytokines by PCV2-induced endothelial cells[J].JImmunotoxicol, 2016,13(2):141-7.