Xp21邻近基因缺失综合征一例

辛庆刚，赵澎△，蔡春泉

Xp21邻近基因缺失综合征系较罕见遗传病，临床表现可因片段缺失范围大小而不同。根据临床表现及生化检查多能临床诊断，但若不了解本病可能将其误诊为某单一基因病。目前本病尚无有效治疗方法。本文通过介绍一典型病例，对其受累基因与临床表现进行分析，为临床诊断本病提供参考。

1 病例报告

患儿 9个月龄，男，主因“至今竖头不稳”于2017年5月2日入住天津市儿童医院。母亲孕时37岁，患儿系第2胎第2产（第1胎第1产，女孩，17岁，健康），足月，因臀位行剖宫产，出生体质量3.6 kg，母亲孕前患“子宫糜烂”，孕期药物治疗（具体不详），否认羊水、脐带及胎盘异常，否认宫内窘迫及生后窒息，Apgar评分1、5、10 min均为10分。患儿出生后因拒乳、频繁抽搐于生后4d入住任丘市人民医院新生儿科，共住院5d（具体治疗不详），出院诊断“新生儿缺氧缺血性脑病，缺氧缺血性心肌损害”。3个月时因“精神运动发育迟缓”就诊于沧州市中心医院，行头MRI检查未见异常，未予治疗。患儿7个月时再次抽搐1次，为局灶发作，持续约2 min，伴发热（当时体温不详），未就诊，后未再抽搐。患儿自幼精神及运动发育迟缓，入院时头控欠佳，患儿自幼好吐奶，体质量增长缓慢。否认其他神经系统疾病史，父母非近亲婚育，否认相关疾病家族史。

入院查体：体质量7.55 kg，身长71 cm；体温36.2℃，心率（HR）135次/min，呼吸 30次/min，血压（BP）75/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清，追视寻声稍差，主动发声较少，无特殊面容，头围43.5 cm，前囟已闭，心、肺、腹部内科查体未见阳性体征，双下肢稍肿大，触诊稍硬，外生殖器查体未见异常。四肢肌张力稍低，四肢主动活动稍少，仰卧位不能手抓脚，双膝腱反射（++）。俯卧位不能手支撑，不能翻身，扶站时下肢不支撑。

辅助检查如下。电解质：Na+136.7mmol/L，K+5.02mmol/L，Cl-100.2 mmol/L，CO222.6 mmol/L，阴离子隙（AG）18.9 mmol/L，Ca2+2.62 mmol/L，P 1.86 mmol/L，Mg2+1.87 mmol/L。肝功能：丙氨酸转氨酶（ALT）268 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）380 U/L，AST线粒体同工酶（mAST）42.9 U/L，α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）779 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）1 119 U/L。肌酶：肌酸激酶（CK）27 541 U/L，肌酸激酶同工酶（CKMB）1 047 U/L。血脂：三酰甘油（TG）6.32 mmol/L（正常参考值0～2.26 mmol/L，下同），总胆固醇（TC）4.25 mmol/L（0～5.2 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.08 mmol/L（＞1.45 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.78 mmol/L（0～2.59 mmol/L），脂蛋白（a）［Lp（a）］102.1 nmol/L（0～75 nmol/L）。血皮质醇 311.4 nmol/L（171～536 nmol/L，采血时间 7：00—10：00；64～327 nmol/L，采血时间 16：00—20：00），促肾上腺皮质激素（ACTH）111.8 ng/L（7.2～63.2 ng/L）。五项性激素：促卵泡生成素（hFSH）3.19 IU/L（0.82～5.93 IU/L），促黄体激素（hLH）5.88 IU/L（0.41～2.77 IU/L），血清泌乳素（Prol）101.79 mIU/L（100.14～442.97 mIU/L），雌二醇（E2）139 pmol/L（12.66～63.31 pmol/L），睾酮（Testo）6.54 nmol/L（0～1 268.81 nmol/L）。尿代谢病筛查（气相色谱-质谱分析）甘油酸增高。肌电图示肌源性损害。Gesell发育诊断量表评估结果示适应性、大运动、精细运动、语言及个人-社交均极重度发育迟缓。甲状腺功能、血气分析正常。肾上腺B超、超声心动图未见异常。动态脑电图未见异常。头MRI（3个月龄时，沧州市中心医院）：颅脑MRI未见明显异常。后未再复查。

染色体微阵列检测：结合患儿病史、临床表现及辅助检查结果高度怀疑为Xp21邻近基因缺失综合征，此病为大片段基因缺失所致，故可行染色体微阵列分析。采用美国Affymetrix公司配套基因芯片试剂盒，使用CytoScan750K芯片进行全基因组扫描。整个过程严格按照质控标准进行，包括DNA提取、酶切、连接、PCR、PCR产物纯化、片段化、标记、杂交、扫描和结果分析等步骤。

检测结果如图1、2所示，患儿及母亲检测结果均提示chrXp21.3p21.1区域发生5 601 kb片段缺失，提示患儿基因缺失来自于母亲。缺失片段包含部分p21.1、部分p21.3及全部p21.2，该缺失涉及白细胞介素1受体辅助蛋白样蛋白1（IL1RAPL1）、甘油激酶（GK）、抗肌萎缩蛋白（Dystrophin）、细胞核受体亚家族0组B成员1（NR0B1）、黑色素瘤相关抗原B亚族（MAGEB）等重要基因片段。因此，可诊断为Xp21邻近基因缺失综合征。

2 讨论

Xp21邻近基因缺失综合征，又称复合型甘油激酶缺陷综合征，为Xp21片段缺失所致，临床表现多样，与基因缺失范围有关。其受累片段可包含以下相邻的基因：IL1RAPL1、NR0B1、GK及Dystrophin。根据受累基因，该综合征可表现为智力障碍、先天性肾上腺发育不全（AHC），甘油激酶缺陷（GKD）及进行性肌营养不良（DMD），故此综合征又被称为AHC-GKD-DMD综合征。

一些病例报道提示IL1RAPL1变异可能与X染色体相关的智力残疾有关［1-2］，IL1RAPL1在出生后高水平表达于海马记忆系统，这提示其在学习及记忆的生理过程中起重要作用［3］。本例患儿认知发育落后，考虑与此相关。DMD患儿亦可存在不同程度智力障碍，故患儿认知发育落后可能是多基因缺失的共同结果。亦有报道此类患儿认知障碍可能与生后肾上腺皮质功能低下导致电解质紊乱及低血糖所致脑损伤有关［4］。

NR0B1也被称为Dosage-sensitive sex reversal，Adrenal hypoplasia congenita critical region on the X chromosome，gene-1（DAX-1），该片段变异可导致X连锁AHC，据统计发病率为1/12 500［5］。DAX-1表达在肾上腺皮质、生殖腺、垂体和下丘脑［6］。AHC在新生儿期即可出现肾上腺皮质功能低下表现，甚至肾上腺危象，严重时可致死［7-8］。在青春期时表现为低促性腺激素性性腺功能减退（hypogonadotropic hypogonadism，HHG）［9］。既往报道过的NR0B1完全缺失患儿多在3个月内即出现低血Na+、高血K+、低血糖等肾上腺皮质功能不全表现，本例患儿出生后拒乳、抽搐，6个月时发热抽搐，可能与应激后肾上腺皮质功能低下有关，但过后患儿未曾补充糖皮质激素，却未出现肾上腺皮质功能低下表现。患儿电解质示血Na+正常低限，血K+正常高限，血皮质醇正常，ACTH增高，考虑患儿平时可能处于一种代偿状态，尚能维持内环境稳定，但是遇到应激事件，容易引起肾上腺危象。后续电话随访，患儿家属诉患儿频繁腹胀、呕吐，考虑可能出现肾上腺皮质功能低下导致电解质紊乱，但家属未带患儿复查。

GK是甘油代谢途径中重要的酶，在GK作用下，甘油可转化为3-磷酸甘油，然后脱氢生成磷酸二羟丙酮，通过糖代谢途径进行分解或转变为糖；3-磷酸甘油亦可通过二酰甘油途径合成三酰甘油。甘油激酶缺陷导致甘油在体内堆积，甘油可溶于水，随尿排出。我院检测血浆三酰甘油使用的是广泛应用的酶法，这种方法可被血清内高水平甘油干扰，导致三酰甘油检测结果高于实际值［10］，故甘油激酶缺陷病患儿高甘油三酯血症，应更恰当的称作“假性高甘油三脂血症”（pseudohypertriglyceridemia）［11］。本患儿GK基因完全缺失，三酰甘油增高，尿气相色谱-质谱分析示甘油酸显著升高，存在假性高甘油三酯血症。

本患儿小腿稍肿大，触之硬，生化指标及电生理符合DMD表现，但此病多发生在学龄前儿童，婴儿期发病罕见，故临床发现婴儿期DMD表现的患儿需高度注意AHC-GKD-DMD综合征。

该患儿缺失片段也包含TAK1-binding protein 3（TAB3）、MAGEB。TAB3又称为NF-κB活化蛋白，NF-κB通路在调节免疫应答、应激反应以及细胞凋亡、增殖和分化中起重要作用，这条通路异常与一些肿瘤和免疫缺陷有关［12］。MAGEB和NR0B1又被称为DSS（Dosage Sensitive Sex reversal），位于X短臂，长度为160 kb，其重复可导致46，XY染色体核型的男-女性扭转［13-14］。这些提示MAGEB可能与性别决定相关。本例患儿雌二醇明显升高，睾酮较低，可能与MAGEB受累有关，但目前尚无性扭转的外观，需动态观察。

此病患儿治疗，主要是预防应激事件导致肾上腺危象，定期监测相关生化指标。针对肾上腺皮质功能低下所致电解质紊乱、低血糖等，需及时纠正。早期给予激素治疗有助于减少低血糖、电解质紊乱发生。此外注意维持呼吸肌功能，合理的呼吸肌训练及运动疗法有助于提高患儿的生存质量。此病长期预后不良，患儿母亲再生育需行产前诊断。利用染色体微阵列分析不但可以确诊此病，也可行产前诊断，预防患儿出生。

（图1、2见插页）

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