Adropin与冠心病关系的研究进展

冯利娟，高静

目前，随着人民生活水平的提高和生活方式的改变，冠心病的发病率逐年升高，并呈年轻化趋势［1-2］。冠心病的防治仍是心血管疾病领域的研究重点。Adropin蛋白是一种分泌性蛋白［3］。有研究显示Adropin是心血管系统重要的调节蛋白，低浓度的Adropin对冠心病的发生发展具有重要作用［4-7］。本文通过总结Adropin的分子特征、保护心血管的作用机制及其与冠心病的相关性，为冠心病的风险预测及防治提供参考。

1 Adropin概述

Adropin是2008年Kumar等在研究胰岛素抵抗小鼠模型时发现的一类由能量平衡基因（Enho基因）编码的分泌性蛋白，Adropin相对分子质量为4 499.9，由76个氨基酸组成，包含33个氨基酸残基，在人和鼠中具有完全相同的氨基酸序列，Enho基因定位于9p13.3，主要表达在肝脏、肾脏、胰腺、脑组织、心脏及脐静脉［3］。应用免疫组织化学技术测定链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型不同组织中Adropin水平，由高到低依次为胰腺＞肝脏＞肾脏＞脑组织［8］。Adropin可被分泌至循环血液中，测定血浆中Adropin浓度的主要方法是酶联免疫吸附试验，正常体质量人群血浆中Adropin的水平为1～10 μg/L，且随着年龄增加有降低趋势［9］。

2 Adropin保护心血管的作用机制

Adropin作为一种肽类激素，受空腹和进食影响，随饮食中脂类摄入量的增加而增加，在预防胰岛素抵抗、血脂异常和糖耐量异常方面起着重要的作用［3，10-11］，与冠心病的发生发展密切相关。多项研究表明，Adropin除了调节代谢外还具有调控内皮功能的作用，Lovren等［12］通过建立体外细胞模型和体内小鼠损伤模型发现，Adropin可表达于冠状动脉内皮细胞，主要在转录后水平上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达，促进一氧化氮（NO）的生成，对血管内皮细胞起保护作用。Yang等［13］建立的小鼠脑微循环内皮细胞（RBE4）的血-脑屏障（BBB）模型也证实，在缺血状态下Adropin对内皮细胞起保护作用。血管内皮功能紊乱可增加高血压、心力衰竭、冠心病等心血管疾病的发病风险［14-15］。血管内皮功能受损是动脉粥样硬化的始动因素和关键环节，在心脏X综合征患者的血浆中Adropin和NO水平均显著低于健康者，且Adropin与NO水平呈正相关［16］。糖尿病患者中内皮功能失调组的血清Adropin水平显著低于内皮功能正常组，提示Adropin可能通过增加NO的生成发挥血管内皮保护作用［17］。另有多项研究发现，低浓度的 Adropin 与高血压密切相关［18-20］，但Adropin对血压的调节是否影响动脉粥样硬化的发生发展及其具体作用机制，仍有待于进一步研究探索。此外，多项研究表明血清Adropin水平与体内一些生化指标的水平也存在明显相关性，如同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、促炎性细胞因子等。（1）高Hcy已经被证实是动脉粥样硬化和心血管疾病的危险因素之一［21］。相关动物实验及临床研究报道，高Hcy水平会损伤血管内皮细胞，活化血小板及相关炎性因子，加速动脉粥样硬化发生，造成血栓形成［22-23］；有研究表明血清Adropin水平与Hcy水平呈负相关，在冠心病［5］和多囊卵巢综合征的患者［24］血清中均可发现Adropin水平较低而Hcy水平较高。（2）hs-CRP作为动脉粥样硬化的一种炎性介质，与内皮功能的损伤密切相关［25-26］。其在判断心血管疾病预后方面的价值越来越被认可，有研究显示血清Adropin水平与hs-CRP呈负相关［27］。（3）炎性细胞因子参与动脉粥样硬化的免疫反应，在动脉粥样硬化形成中起重要作用［28-29］。Akcılar等［30］通过建立高脂小鼠模型发现，向小鼠腹腔注射Adropin蛋白，除可有效改善脂代谢、降低胰岛素抵抗外，还可通过调节诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，进而降低肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-6的mRNA表达水平。因此，笔者推测Adropin可以通过影响炎性因子的水平间接发挥抗炎作用及影响血栓形成，从而延缓动脉粥样硬化的进程。

3 Adropin与冠心病的相关性

3.1 Adropin与稳定型冠状动脉疾病 Adropin作为一种新型生物活性肽，与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。有研究指出血清Adropin水平变化可作为冠状动脉疾病诊断的一项指标。张诚佳等［27］发现，稳定型冠心病组和急性冠状动脉综合征（ACS）组之间的Adropin水平差异无统计学意义［（58±22）ng/Lvs.（56±10）ng/L，P=0.288］，SYNTAX评分低分组、中分组、高分组患者血清Adropin水平分别为（60±22）、（56±12）、（54±10）ng/L，相关性分析显示，Adropin水平与SYNTAX得分呈弱负相关（r=-0.261，P=0.004）。Zhao等［4］的临床研究结果显示，与对照组相比，稳定型冠状动脉疾病患者的血清Adropin水平明显较低，并且Adropin水平与SYNTAX评分明显相关。另有研究显示血清Adropin水平与冠状动脉病变的严重程度呈负相关［5，31］。蓝晓玲等［32］的研究也证实了这一观点，随着血清Adropin水平的降低，冠心病患者病情逐渐加重，冠状动脉Gensini总积分增加。以上研究提示血清Adropin水平是稳定型冠状动脉疾病一个重要预测因子，Adropin水平越低，冠状动脉病变越严重，检测血清Adropin水平有助于评估冠状动脉病变的严重程度。

3.2 Adropin与ACS Yu等［6］发现，与稳定型心绞痛组或对照组相比，急性心肌梗死（AMI）患者血清Adropin水平明显下降，Adropin水平变化是冠状动脉疾病（CAD）患者是否发生AMI的独立预测指标。Aydin等［7］研究发现，酶阳性的急性冠状动脉综合征（EPACS）患者心肌损伤时Adropin被释放入血，血清Adropin、肌钙蛋白I（TNI）、肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平在6h内逐渐升高，TNI水平可继续上升至12h，TNI、CK和CK-MB水平在12h后开始下降，然而血清Adropin水平在6h时开始下降，提示血清Adropin水平的降低可能成为冠状动脉疾病患者发生AMI早期诊断的潜在生物标志，但AMI患者血清Adropin的水平变化与TNI和CK-MB无明显关联，是否能作为心肌损伤或心肌坏死的标志物仍有待于进一步研究验证。穆展等［33］研究发现不稳定型心绞痛（UAP）组、ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）组和非ST段抬高型急性心肌梗死（NSTEMI）组患者血清Adropin水平显著低于对照组，STEMI组和NSTEMI组患者血清Adropin水平显著低于UAP组，STEMI组和NSTEMI组患者血清Adropin水平差异无统计学意义，提示血清Adropin水平变化可能在ACS的病理生理发展过程中起着重要作用，可以预测ACS患者的病情严重程度。另外Ertem等［34］的一项关于NSTEMI患者的研究表明，Adropin水平是高SYNTAX评分的一个独立预测因子，高SYNTAX评分（≥32分）的NSTEMI患者（35例）的血清Adropin水平［（2 357.30±821.58）ng/L］低于SYNTAX评分低（＜32分）的NSTEMI患者（45例）［（3 077.00±912.86）ng/L］和健康对照（29例）［（3 688.00±956.65）ng/L］。综上所述，通过测定样本血清中Adropin水平可能用来评估稳定型冠状动脉疾病患者发生ACS的风险及ACS患者病情的严重程度。

3.3 Adropin与冠状动脉血运重建后再狭窄 冠状动脉血运重建后再狭窄是影响术后近期疗效和远期疗效的重要原因，会大大增加远期心血管事件的发生风险［35-37］。相关研究认为，血清Adropin水平变化与冠状动脉介入治疗后再狭窄的发生有一定的关系。张诚佳等［38］研究发现，低血清Adropin水平是冠状动脉支架内再狭窄的危险因素，再狭窄组患者的血清Adropin水平明显低于无再狭窄组。另有研究显示Adropin水平与PCI术后管腔狭窄程度呈负相关［39］。PCI术后支架内再狭窄发生机制复杂，有研究认为，局部内皮细胞损伤、支架内皮化过程延迟均与支架内再狭窄的发生密切相关，血管内皮功能受损是冠脉支架内再狭窄的关键因素［40-42］，因此Adro⁃pin可能通过保护血管内皮功能在冠状动脉支架内再狭窄的防治中起一定作用。Demircelik等［43］研究显示，冠状动脉旁路移植术（CABG）后，静脉移植血管闭塞组的Adropin水平显著低于非静脉移植血管闭塞组［（3.20±0.71）μg/Lvs.（4.90±1.51）μg/L，P＜0.001）］，Adropin水平可以作为隐静脉移植血管疾病的独立预测指标（OR=0.558，95%CI：0.433～0.714，P＜0.01）。因此，血清Adropin水平可能用于评估PCI术后再狭窄的发生风险及静脉移植血管狭窄或闭塞的风险。

4 Adropin与冠心病防治

诸多研究结果已证实Adropin与冠心病的发生发展有密切的相关性，通过监测血清Adropin水平来评估冠心病的发病风险及利用Adropin防治冠心病也将成为心血管疾病领域的研究焦点，目前已有用于动物实验的重组Adropin上市。一些研究发现，外源性Adropin治疗可使饮食诱导性肥胖小鼠肝脂肪变性明显减轻，胰岛素的敏感性增加，胰岛素抵抗得到改善［3，11］，并促进机体优先利用碳水化合物［44］。另外，经Adropin处理过的内皮细胞表现为较高的细胞增殖率、迁移率及毛细血管样管腔结构形成速度，减轻由毛细血管渗透性增高及肿瘤坏死因子诱导的细胞凋亡［12］。未来有望利用Adropin保护心血管系统的作用机制，使其成为一种新的治疗药物，用于预防冠心病的发生发展及降低冠心病血运重建后再狭窄的风险。

5 结语与展望

尽管关于Adropin的研究仍处于早期阶段，但Adropin与冠心病的发生发展密切相关已毋庸置疑，目前关于Adropin的生理病理作用机制及表达调控主要来自于动物（小鼠）模型研究，但其中有些生物效应及作用机制仍不明确或尚有争议，是否可以用于灵长类动物及临床研究尚需进一步的研究探索。总之，Adropin对心血管疾病的发病风险评估及防治有重大的指导意义，未来或许可以成为评估冠心病发病风险的一个新的生物标志物及冠心病治疗的有效药物。

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