原发性干燥综合征的治疗进展①

邵 勤 吴 斌

(重庆市中医院风湿病科，重庆 400021)

原发性干燥综合征(primary Sjögren′s Syndrome，pSS)是一种以口眼干为主要表现，并可多系统受累的自身免疫性疾病。因其临床表现复杂多样，除涉及内科外尚需与口腔科、眼科等科室协作诊断。就治疗来说，目前pSS治疗目标是缓解症状和预防并发症[1]。现还缺乏具有较高级别的疗效肯定的循证依据，本文就干燥综合征的治疗进展进行综述。

1 局部治疗

眼干的治疗：人工泪液是干眼的一线治疗方法，如玻璃酸钠滴眼液、羧甲基纤维素滴眼液，可缓解眼干，而自体血清泪液对眼部的润滑作用优于人工泪液，且耐受性良好[2]。针对严重的干眼症，FDA批准外用环孢霉素治疗[3]，如Tincani等[4]通过对6项外用环孢素治疗pSS干眼症的临床试验进行系统评价，发现0.05%环孢素显著改善干眼症，而0.1%环孢素疗效不明显。严重的干燥性角结膜炎可局部使用糖皮质激素和非甾体消炎止痛药(NSAIDs)。如Aragona等[5]选择20例pSS患者随机分为两组，分别用0.1%吲哚美辛，1滴/次，每日3次，0.1%双氯芬酸1滴/次，每日3次，共30 d，在基线、治疗15 d、治疗30 d、治疗后7 d，评估角膜敏感性、角膜染色和眼部不适症状，与基线相比两组患者的眼部不适显著降低，组间无统计学差异，两组患者在治疗第30天，角膜敏感性均明显低于基线组，与吲哚美辛相比，双氯芬酸角膜敏感性更明显。结果表明NSAIDs可用于缓解SS患者眼部不适，但应谨慎使用，治疗过程中应密切监测角膜上皮缺损情况，必要时及时停药。另据报道53例pSS患者用1%非保留甲基泼尼松龙溶液局部治疗，每日滴眼4次，持续2周，与基线相比，甲基泼尼松龙减少干眼症状、减少荧光素染色、改善泪膜破裂时间、改进了Schirmer试验结果[6]。有研究者认为抗炎对pSS干眼症治疗有关键性作用[7]，随机安慰剂对照双盲试验证明0.1%丁酸氯氟美松酮滴眼液治疗pSS干眼症安全有效，优于0.5%环孢素A滴眼液[8,9]。此外，日本学者将地夸磷索四钠(Diquafosol tetrasodium)滴眼液用于治疗干眼症，地夸磷索四钠是P2Y2受体激动剂，以新作用机制促进水和黏蛋白分泌改善干眼病症状。如Matsumoto等[10]选择286例pSS患者随机分为3组，分别给予1%、3%地夸磷索四钠和安慰剂滴眼治疗，每日6次，疗程6周，结果与安慰剂相比，任一剂量的地夸磷索四钠滴眼液均显著改善主观干眼症状、荧光素角膜染色和玫瑰红角膜和结膜染色评分。除局部药物外，泪小点闭塞(插头、烧灼或手术)也可治疗重症干眼症状[2]。

口干的治疗：味觉刺激和/或唾液替代物被认为是第一线治疗[1,3]。如咀嚼无糖口香糖、吃酸柠檬或麦芽糖含片、使用加湿器有助于控制口干。抗菌漱口水和日常使用含氟牙膏可能有助于预防龋齿和唾液流量减少。然而针对唾液替代品/兴奋剂能否改善口干，Furness等[11]系统评价了36项随机对照试验，涉及1597名患者，结果发现任何唾液替代品/兴奋剂的疗效与安慰剂相比并无显著差异。此外有报道慢性梗阻性唾液腺炎在pSS中并不少见，介入涎腺内镜术治疗可显著降低其VAS评分[12]。

2 促腺体分泌药

促进腺体分泌的药物主要包括M胆碱能受体激动剂和溶黏蛋白剂，适用于中重度口眼干燥症，且唾液腺和泪腺尚有残存功能的患者。推荐用药是匹罗卡品和西维美林[13]。Ramos- Casals等[14]系统综述了干燥综合征的治疗，其中3个试验提示毛果芸香碱能显著改善口眼干症状，2个试验提示西维美林能改善口眼干症状。研究还发现毛果芸香碱可减少pSS干眼症状比人工泪液或泪小点闭塞更有效，但可伴有头痛、多汗、恶心、呕吐等副作用[15,16]。N乙酰半胱氨酸为溶黏蛋白剂，可改善干燥症状，但相关研究较少。

3 抗疟疾药

抗疟药可能有助于减少干燥等临床症状，如疲劳、关节痛和肌痛。羟氯喹(HCQ)被认为是肌肉骨骼疼痛的一线治疗[1,3,4]，但多项临床研究结论并不一致。有研究报道HCQ不能改善干燥综合征的临床症状，如Gottenberg等[17]采用多中心随机双盲安慰剂对照试验，筛选了120例pSS患者，随机分为两组，分别接受HCQ和安慰剂治疗24周。从干燥、疼痛和疲劳评估疗效，结果与安慰剂相比，两组差异无统计学意义。另一项研究提示停用HCQ治疗可增加pSS患者的干眼症状，作者使用HCQ治疗≥48个月，停用HCQ 3个月后进行评估，结果发现干眼症状、角膜荧光素染色、泪膜破裂时间等明显加重[18]。然而Rihl等[19]研究发现HCQ治疗后pSS患者Schirmer试验可改善，α胞衬蛋白阳性的pSS患者更为明显。为了系统评估HCQ治疗pSS的疗效和安全性，Wang等[20]分析了4项试验，总共215名pSS患者，其中包括2项随机对照试验、1项双盲交叉试验和1项回顾性研究。结果发现对于口眼干HCQ治疗的有效性与安慰剂基本相同；对于疲劳HCQ的有效性低于安慰剂；对于pSS相关性疼痛HCQ的疗效优于安慰剂，结果提示HCQ与安慰剂相比，并无明显优势。

4 免疫抑制剂

对于合并重要脏器损害的pSS患者，需加用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)、硫唑嘌呤(AZA)、环孢素(CsA)、霉酚酸酯等。这些免疫抑制剂发挥强弱不等的作用抑制pSS异常上调的炎症和免疫反应，减缓B淋巴细胞过度增生造成的靶器官损伤。尽管MTX是风湿性锚定药物，但目前仍然没有令人信服的证据表明MTX在pSS治疗中是有益的[21]。LEF治疗pSS的临床疗效有限，据van等[22]报道15例pSS患者每天口服LEF 20 mg，疗程24周，结果发现LEF可减轻pSS患者的一般疲劳和血清IgA、IgG、IgM和类风湿因子(RF)水平，但LEF对干眼和口干症无明显改善。目前有少量霉酚酸钠(MPS)治疗pSS的报道，如Willeke等[23]评估MPS对难治性pSS患者的疗效和安全性。选择了11例患有pSS的患者，观察6个月，在基线、3个月、6个月后评估临床症状、腺体功能以及实验参数，结果发现改善了干眼主观症状，减少了人工泪液的使用量，但是没有观察到口、眼干的客观参数的改善。AZA也被用于pSS的治疗，如Price等[24]选择25例pSS患者，给予AZA治疗6个月，结果无论临床、血清学或组织学检测，疾病活动变量无明显变化，提示低剂量AZA在pSS中不具有疾病治疗作用。此外一些免疫抑制剂由于副作用较大在pSS治疗中受到限制，如Ter等[25]观察了D- 青霉胺对19例pSS患者的临床和免疫学参数的影响，由于严重味觉丧失副作用，8例中止了治疗，治疗3个月，观察到唾液流率有显著性增加，IgA- RF和IgM- RF水平均降低和血红蛋白水平升高；6个月Schirmer试验和腮腺唾液流刺激有改善，但差异无统计学意义，ESR、IgA和IgM水平均降低。结果提示用D- 青霉胺治疗pSS疗效不明显，与其副作用相比，D- 青霉胺不适合pSS治疗。此外Pillemer等[26]选择7名pSS患者，随机分配给予沙利度胺和安慰剂治疗12周，由于不良反应，在第3周停止试验，两组之间干燥症状及实验室指标无明显差异，提示沙利度胺的疗效有限。总之，目前免疫抑制剂治疗pSS的临床研究报道不多，对干燥症状及腺体功能疗效有限，对免疫学指标有一定改善。

5 糖皮质激素

对于合并如神经系统、肾炎、间质性肺病、血液系统等腺体外系统损伤的pSS患者，需要给予糖皮质激素治疗。为了评估pSS患者病程和免疫调节药物对唾液腺功能下降的影响，Pijpe等[27]纳入了60例pSS患者，在基线和平均3.6年随访后，评价唾液腺功能，结果发现早期pSS就存在唾液腺功能下降，随着时间的推移而进一步降低，与类固醇激素或慢作用抗风湿药没有相关性，提示糖皮质激素未能阻止腺体功能下降。此外，在一项为期6个月的随机双盲安慰剂对照研究中[28]，比较泼尼松(30 mg/隔日)、吡罗昔康(20 mg/日)或安慰剂对唾液、泪腺和免疫学指标的影响，每组8名患者入组，在基线和完成治疗时评估唾液和泪腺功能，尽管强的松改善了pSS患者的唾液流量和主观症状，泼尼松也显著降低血清总蛋白、IgG、IgA和血沉，增加白细胞计数，但是泼尼松无法改善pSS中唾液腺和泪腺的组织学或功能参数，可见糖皮质激素能改善患者临床症状和腺体功能，但未能阻止疾病进程。

6 非甾体消炎止痛药

pSS常具有一些非特异性系统症状，如发热、乏力、关节肌肉疼痛、淋巴结肿大等，常伴ESR、CRP、γ球蛋白升高[29]。其中约50%可出现关节炎表现，40%出现滑膜炎，仅10%为与类风湿关节炎类似的侵蚀性关节炎[30]。NSAIDs可能有助于缓解由于关节炎或关节痛引起的慢性肌肉骨骼疼痛，在pSS患者中，唾液腺分泌减少、胃食道返流是常见的临床表现，故使用NSAIDs类药物出现胃肠道副作用的风险较大。此外，如前所述，NSAIDs滴眼对改善干眼有一定疗效。

7 生物制剂

生物制剂在pSS中的研究不多，应用也不是特别广泛。目前没有批准用于治疗pSS的生物制剂，但已被认为是有治疗潜力的药物。pSS的发病机制尚未十分明确，有研究认为环境因素作用于易感人群，导致自身免疫耐受破坏，将自体蛋白作为抗原激活免疫反应，产生IFN- α，IFN- α促进单核细胞、T细胞、B细胞以及受累器官如唾液腺上皮细胞产生B细胞活化因子BAFF，BAFF与上述免疫细胞受体结合，促进B细胞活化，分泌抗体；受累器官的T细胞活化也可分泌细胞因子IL- 2、IFN- γ、TNF- α、IL- 6、IL- 10等；腺体受到自身抗体和细胞因子的作用而引起功能障碍[31]。根据上述机制和不同的作用靶点，目前的生物制剂在pSS中的研究主要有以下几类。

7.1以B细胞为靶点 利妥昔单抗(RTX，Rituximab)：抗CD20单抗，是目前pSS中研究最多的生物制剂。有2项随机双盲安慰剂对照试验证实利妥昔单抗治疗pSS可缓解干燥症状，唾液流率、眼泪液腺检查、ESR、CRP及腺体外表现如关节炎、肾脏受累、血管炎等均有一定改善[32,33]。又如Seror等[34]认为RTX 能有效缓解pSS的系统症状，且安全性较高，作用机制为阻断异常B淋巴细胞生物作用。然而Devauchelle- Pensec等[35]的一项随机临床试验证明RTX治疗pSS 24周后临床症状和疾病活动度未得到有效缓解。最近的一项Meta分析纳入了4项随机试验，在第1天和第15天，均以单程输注利妥昔单抗1 g，与安慰剂相比，在3项包括246例患者的试验中，疲劳严重程度降低30%以上，在2项包括150例患者的试验中，没有发现泪腺功能改善，在3项包括139例患者的试验中，口干没有改善，在3项包括246例患者的试验中，改善了唾液流率。结果中等质量证据提示治疗对于改善泪腺功能呈现离散的作用；低质量的证据表明有助于改善唾液流；低质量证据表明24周后的疲劳减轻30%，VAS评估口干没有改善[36]。可见RTX在治疗腺体外损伤如血管炎等有效，但对腺体功能改善还缺少有力证据。

依帕珠单抗(Epratuzumab)：抗CD22单克隆抗体。一项用依帕珠单抗治疗16例pSS患者的非对照临床试验结果提示53%pSS患者主观干燥症状、乏力、Schirmer试验有所改善，但炎症指标改善不明显，还需进一步的安慰剂对照试验研究，提示依帕珠单抗可能是治疗pSS的一个新选择[37]。

7.2以BAFF为靶点 贝利单抗(Belimumab)：抗BAFF的单克隆抗体，欧洲一项包含30名pSS患者的非对照试验显示该抗体可下降疾病活动度，改善干燥、乏力、关节痛等症状，但唾液流率和Schirmer试验未见明显改善[38]。提示初期试验结果较好，可继续后续扩大样本量、增加对照研究。

7.3以IL为靶点 优斯他单抗(Ustekinumab)：抗p40单克隆抗体， Ustekinumab是针对人IL- 12、IL- 23共有的p40蛋白亚基的单克隆抗体，2013年获得FDA和欧盟批准用于银屑病关节炎治疗，据报道对pSS和RA患者的关节炎症也有疗效[39]，目前还缺乏大样本对照的临床试验数据。

7.4以 TNF- α为靶点 目前研究提示针对TNF- α的生物制剂对pSS无肯定疗效，如Mariette等[40]选择103例pSS患者随机分为两组，分别给予英夫利昔单抗(infliximab)和安慰剂治疗22周，结果发现口干、眼干、IgG、Schirmer试验、唾液流率组间均无明显差异。而Sankar等[41]发现依那西普(etanercept)亦是如此。Mavragani等[42]的一项研究发现，与对照组相比经依那西普治疗的pSS患者血浆中的IFN- α活性和BAFF水平均升高，表明依那西普加剧了IFN- α和BAFF的过度表达，这或许可以解释依那西普在治疗pSS患者中缺乏疗效的原因。

7.5IFN- α干扰素 由于pSS患者循环系统中IFN- α水平低下，潜在性地降低了患者的抗病毒应答反应，因此，IFN- α成为第一个针对性治疗的细胞因子[43]。如Cummins等[44]总结了两项三期临床试验的结果，样本总量为497例，发现口服小剂量IFN- α(150单位，3次/日)共观察24周，较安慰剂对患者的唾液流量有显著的改善，可减轻口眼干燥症状且无明显副作用。

8 其他治疗

8.1H2组胺受体拮抗剂 H2组胺受体拮抗剂经常被用以治疗pSS患者相关的浅表性胃炎，如Kasama等[45]筛选27例pSS患者被随机分配为尼扎替丁组和法莫替丁组，疗程8周，分别应用视觉模拟量表(VAS)和Saxon′s试验进行主观和客观的口腔干燥评估，结果尼扎替丁组口腔干燥症(Saxon′s试验)获得了显著的缓解。VAS评分表明尼扎替丁组口腔干燥相关的临床状况也较基线改善20%。

8.2脱氢表雄酮 疲劳和血清脱氢表雄酮水平低下是pSS的特征表现。Virkki等[46]试图研究严重疲劳和低血清DHEAS值的pSS患者是否从DHEA替代中获益。选择107例pSS患者进行随机对照多中心试验，使用疲劳作为主要结局指标，采用多重疲劳量表(MFI- 20)结合视觉模拟量表(VAS)评估疲劳，结果发现DHEA替代治疗没有比安慰剂更有助于抗疲劳。此外，Hartkamp等[47]将年龄在19～76岁之间的60例妇女随机分为两组，分别给予DHEA口服与安慰剂治疗12个月，两组患者治疗前后的全身疲劳、精神健康和抑郁情绪均有改善，但治疗后组间差异无统计学意义，结果表明脱氢表雄酮不能改善pSS患者的健康或身体机能。

8.3维生素D 有研究表明维生素D与pSS周围神经病变和淋巴瘤有关。研究者基于前瞻性队列研究评估了176例pSS患者和163例健康对照者，在pSS患者中维生素D平均值为21.2 ng/ml，对照组为22.4 ng/ml，二者无差异，在干燥综合征患者中，伴周围神经病变为占23%，其维生素D水平为18.6 ng/ml，无神经病变为22.6 ng/ml，差异有统计学意义；伴淋巴瘤占4.3%，其维生素D水平13.2 ng/ml，无淋巴瘤为22 ng/ml，差异有统计学意义。结果提示低水平的维生素D与pSS患者中周围神经病变和淋巴瘤存在相关性，因此建议合理补充维生素D[48]。

8.4中医药 有研究表明中医药可有助于缓解pSS患者的干燥症状，如Luo等[49]系统综述了52项随机试验，涉及3 829例pSS患者的中草药(CHM)与常规药物或针灸相比，常规药物包括人造眼泪、泼尼松、甲氨蝶呤、环磷酰胺、维生素等，49项试验(94.2%)主要结局指标获得了全部或部分症状改善，其中32项试验(65.3%)的疗效显著改善。结果表明中医药有助于缓解症状，改善pSS中的泪腺和唾液功能。然而所包含的试验的方法学质量差，意味着需要进一步精心设计多中心，更大样本量的临床研究。综上所述，本文总结了pSS的治疗进展，治疗方法很多，但有高质量循证依据、疗效肯定的治疗方法仍很缺乏，生物制剂被视为有希望的治疗途径，但还缺乏有力证据证实其有效性。

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