非妊娠状态下人绒毛促性腺激素的免疫调节作用研究进展①

2018-01-23 07:36:39李国华综述鲍时华审校
中国免疫学杂志 2018年1期
关键词:亚基分子乳腺癌

李国华 综述 鲍时华 审校

(同济大学附属第一妇婴保健院生殖免疫科,上海 201204)

人绒毛膜促性腺激素 (Human chorionic gonado- tropin,HCG)是妊娠期的重要激素,同时可异位表达于肿瘤细胞,并且是治疗自身免疫疾病的潜在药物。本文对HCG在肿瘤和自身免疫疾病中的免疫调节作用进行综述。

HCG是一种二聚体糖蛋白,由两个糖基化的亚单位组成:α和β亚单位,两者通过非共价键结合,全分子HCG是具有生物活性的HCG分子[1], 但只有β亚基具有激素特异性。就人类而言,编码了HCG的β亚基的基因位于19号染色体的长臂上。包括有四个高度同源的绒毛膜促性腺激素基因(Chorionic gonadotropin beta gene,CGB),即CGB3、CGB5、CBG7和CGB8,其中CGB5和CGB8占整个转录池的82%,以及两个功能尚不明确的基因CGB1和CGB2[2]。

HCG分子在人的血液中有多种存在形式,除了同时含有α亚基和β亚基的完整HCG分子,即普通HCG外,还有其他几种不同形式的HCG分子。如普通hCG游离α亚单位、高糖基化hCG、高糖基化hCG游离α亚单位。完整hCG分子可降解为游离β亚单位、游离α亚单位、缺口游离β亚单位、尿β核心片段等。妊娠状态主要为普通HCG,肿瘤细胞,包括生殖细胞肿瘤及一些非生殖细胞肿瘤,如上皮性卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、膀胱癌、肾癌和多种肉瘤等主要以分泌游离亚单位分子、异常的缺口HCG为主,此外,尚存在无妊娠状态、癌症等疾病证据的垂体来源的硫酸化HCG[1]。

1 HCG在肿瘤中的作用

1.1HCG对肿瘤发生的作用 HCG不仅仅由妊娠时滋养细胞合成分泌,某些肿瘤细胞也异位合成HCG[3]。编码HCG β亚单位的基因CGB1和CGB2原来被认为是假基因,有研究发现这两个基因在卵巢癌形成过程中被激活。在尚无癌症的正常卵巢组织无法检测到CGB1和CGB2的表达,它们的转录仅仅存在于发生癌变的卵巢组织中。因此检测CGB1和CGB2的表达可能预测卵巢组织中的癌变[2]。然而HCG在乳腺癌的发生中具有不同作用,有证据表明[4],妊娠后HCG通过降调雌激素受体而增加乳腺癌组织的分化、降低乳腺组织对毒物的易感性,对乳腺癌产生保护作用。未来可能利用HCG的抗癌作用来开发药物预防乳腺癌,从而降低乳腺癌的死亡率。

1.2HCG在肿瘤发展中的作用 尽管HCG可表达于某些肿瘤组织中,但HCG与肿瘤进展有关的分子机制并不清楚。多数研究发现HCG对肿瘤具有生长因子样的特性。动物实验显示外源的HCG提高结肠癌和肺癌细胞的活力,促进小鼠同源肿瘤的生长。通过免疫组化和免疫印迹的方法,检测HCG与其受体在外周血管内皮细胞的表达,发现HCG通过LH/HCG 受体以剂量依赖的方式促进血管植入,并诱导血管形成的相关分子:HIF- 1、CXCL2和CXCR4[5]。VEGF可以促进内皮细胞的迁移与增殖,抑制VEGF诱导的血管生成具有抑制肿瘤增殖的作用,而HCG可诱导VEGF合成[6]。IL- 8在内皮细胞增殖和侵袭中的作用也越来越得到认识。侵袭主要由基质金属蛋白酶 (Matrix metalloprotease)MMP- 2和MMP- 9介导,释放VEGF所致。而HCG可诱导IL- 8、MMP- 2、MMP- 9合成[6],介导TLR- 2产生炎症反应,从外周血黏附细胞中产生肿瘤相关的细胞因子TNF- α和IL- 6[6]。另有研究发现与HCG孵化后,肿瘤细胞的侵袭能力得到提高,进一步证明HCG在肿瘤的增殖和侵袭中发挥重要作用。这一过程伴有这些蛋白酶的增加,令人感兴趣的是,这一现象与侵蚀性滋养细胞疾病中HCG、MMP- 2/MMP- 9分泌类似。而抗HCG抗体限制种植在裸鼠内的肿瘤细胞的生长,为抗HCG疫苗用来治疗Gn敏感的肿瘤提供理论依据[6]。

HCG促进肿瘤生长的另一个可能的机制是抑制肿瘤细胞凋亡。有研究人员建立两个模型:体外模型:卵巢癌OVCAR- 3和SKOV- 3细胞株转染了编码HCG的β亚基的CGB5基因;体内模型:卵巢癌组织。检测编码凋亡因子BCLy2、BAX和BIRC5基因的表达水平变化,研究发现,与对照组细胞相比,B- HCG过度表达可导致转染细胞中所分析的三种基因表达降低。因此研究者认为HCG的β亚单位通过抑制凋亡在肿瘤的生长中发挥重要生物活性[7]。此外,与妊娠中HCG抑制T细胞增殖,诱导Treg细胞生成相类似,HCG上调肿瘤细胞Treg相关的转录因子FOXP3,增加TGT- β和IL- 10的分泌,抑制T细胞增殖,诱导FOXP3-CD4+CD25-细胞分化成FOXP3+CD4+CD25+抑制细胞[6]。

1.3HCG在肿瘤预后中的作用 HCG的分泌往往存在于分化差、高级别肿瘤中,其预后也较差,对化疗及放疗不敏感。一项纳入235例研究对象的回顾性分析结果提示血清B- HCG水平是膀胱移行细胞癌患者化疗后结局的独立预测因素,HCG高的患者生存率低于HCG水平低的患者,因此,HCG可作为某些肿瘤预后的独立预测因素[8]。生殖细胞肿瘤患者在脑脊液中分泌HCG高者相比低者肿瘤更容易复发[9],也同样证实了HCG在肿瘤预后中的作用。

2 HCG与自身免疫病

HCG是一个天然的免疫调节剂,对多种免疫细胞及细胞因子产生作用:诱导Th1细胞转化为Th2细胞[10];诱导CD4+FOXP3-T细胞变成CD4+Foxp3+Treg细胞[11];外周血中B细胞表达HCG受体,与HCG共同培养的B细胞能够分泌更多的IL- 10[12];HCG还可以提高巨噬细胞清除凋亡细胞的能力,改善炎症[13];HCG可通过树突状细胞阻断MHCⅡ类分子的上调,增加IL- 10分泌,降低T细胞增殖[14]。

自身免疫疾病如:类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)、干燥综合征(Sicca syndrome,SS)和克隆病在妊娠期间可以得到改善,与妊娠期间母体免疫耐受有关,而HCG在此过程中发挥重要作用,自身免疫疾病需要长期应用免疫抑制剂和抗炎药物,而HCG具有免疫抑制和抗炎作用,与自身免疫疾病治疗一致。动物实验发现采用HCG治疗自身免疫疾病可带来类似于妊娠的好处,HCG可以降低RA的关节炎,并呈剂量相关,阻断病理变化,减轻症状,降低促炎症因子的释放[15]。有研究者采用干燥综合征的雌性小鼠模型,在6~12周龄给予HCG治疗,14周龄通过PCR的方法评价小鼠炎症病损程度和各种细胞因子,18周龄评价唾液流出率,结果显示HCG治疗后明显降低淋巴细胞浸润和唾液腺实质细胞损伤,而INF- γ、TNF- α、IL- 10,诱导型一氧化氮合酶,MMP- 9 等细胞因子均明显降低,同时HCG治疗后唾液腺腺分泌流速增加,所以HCG可能会成为一种免疫调节剂,阻止唾液腺病理的发展,从而对治疗干燥综合征和其他自身免疫疾病产生有利的影响[16]。因此,HCG可能会是治疗自身免疫性疾病的潜在药物,HCG和目前自身免疫疾病药物的联合治疗可能更加有效,而且可降低药物的副作用[17]。HCG的免疫调节作用不仅仅限于自身免疫疾病,有研究通过动物实验证实雌性小鼠接受HCG治疗后,异源皮肤移植的排斥反应发生延迟,研究者认为HCG在器官移植后诱导免疫耐受过程中发挥有益作用[18]。

副肿瘤综合征(Paraneoplastic syndromes,PNS)是发生在某些恶性肿瘤患者体内,在未出现肿瘤转移的情况下,引起自身其他部分或器官的病变,如发生在神经系统,称之为神经系统副肿瘤综合征。目前PNS尚无特效疗法。抗Hu抗体引起的神经系统副肿瘤综合征是T细胞介导的免疫反应。有研究纳入15例患者,采用前瞻性研究,给予1万单位HCG/d,肌肉注射12周,结果显示患者身体功能得到改善,神经损害减轻,日常生活改善,提示HCG的免疫调节活性可以延缓此疾病的进程[19]。

综上所述,HCG在肿瘤的发生、发展和预后中具有重要作用;作为天然的免疫调节剂,HCG的免疫抑制和抗炎作用使其在自身免疫疾病,甚至器官移植中的应用具有一定前景。

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