NLRP3炎症小体在狼疮性肾炎中作用的研究进展①

黄统生 郭 赟 杨 陈 安 宁 刘华锋

(广东医科大学肾病研究所，湛江 524001)

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一种慢性自身免疫性疾病，以致病性自身抗体的大量产生、淋巴细胞过度增殖以及多器官炎症损伤为主要特点。SLE常累及肾脏，引起狼疮性肾炎(Lupus nephritis，LN)，常常表现为患者肾脏受累，出现蛋白尿、血尿、肾功能损害甚至肾衰竭，是导致SLE患者死亡的主要原因[1]。LN的发病机制极为复杂，固有免疫和适应性免疫介导的炎症反应是导致肾脏损伤的重要原因，但是其调节机制尚未揭示。近年来，随着研究的深入，炎症小体在调节炎症反应中的作用逐渐突显，其在LN的发病中作用也逐渐受到重视。炎症小体是细胞内一类蛋白复合物，在外界刺激下，通过一系列反应调控炎症因子IL- 1β和IL- 18的成熟和分泌，在固有免疫反应中发挥重要作用。其中，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 (Nucleotide- binding oligomerization domain- like receptors family pyrin domain containing 3，NLRP3)炎症小体是目前研究最详尽的一类炎症小体。我们对近年来NLRP3炎症小体在LN中作用的相关研究进行归纳总结，以进一步丰富读者对LN免疫发病机制的认识，并探讨以NLRP3炎症小体为靶点的LN发病新策略。

1 NLRP3炎症小体的结构和激活途径

1.1NLRP3炎症小体结构和功能 核苷酸结合寡聚化结构域样受体(Nucleotide- bindingoligomerzation domain like receptors，NLRs)是一种结构上高度保守的胞浆内受体家族，其中NLRP3是典型代表，参与抗感染的免疫应答。当外源性或内源性刺激物激活NLRP3后，可通过N端热蛋白结构域(Pyrin domain， PYD)与衔接蛋白即凋亡相关斑点蛋白(Apoptosis associated speck- like protein，ASC)结合，衔接蛋白ASC募集效应蛋白半胱氨酸天冬氨酸酶- 1前体(pro- caspase- 1)，从而形成NLRP3/ASC/pro- caspase- 1复杂蛋白复合物，称为NLRP3炎症小体[2，3]。在NLRP3炎症小体活化的经典通路中，外源性或内源性刺激物作用于NLRP3，促进形成NLRP3炎症小体，接着把pro- caspase- 1 剪切为有活性的半胱氨酸天冬氨酸酶- 1(caspase- 1)，活化的 caspase- 1剪切pro- IL- 1β和pro- IL- 18，并产生成熟的IL- 1β及IL- 18并分泌到细胞外，参与调节免疫应答[4]。

1.2NLRP3炎症小体的激活途径 NLRP3炎症小体需要两条信号通路同时活化才能发挥其作用。第一信号通路通过应激分子结合细胞膜上的Toll样受体(Toll- like receptor， TLR)，经NF- κB通路促进细胞中pro- IL- 1β和pro- IL- 18等炎症因子前体的表达；第二信号通路则通过识别PAMP或DAMP诱导NLRP3、ASC以及pro- caspase- 1各组分组装成具有活性的NLRP3炎症小体，继而活化caspase- 1，进而促进IL- 1β和IL- 18的成熟和释放[5]。

NLRP3可以被多种内源性或外源性的危险信号所激活。目前已经报道的因素有：细菌、高糖、尿酸、活性氧、脂肪酸、RNA病毒等。较为明确的NLRP3炎症小体激活机制主要有以下三种[6- 9]：①溶酶体破裂介导激活途径。晶体、无菌颗粒等物质被细胞内吞后进入溶酶体降解。溶酶体无法降解此类物质时，其膜结构受到破坏，溶酶体组织蛋白酶B等释放到细胞质，从而激活NLRP3炎症小体；②腺苷三磷酸(Adenosinetriphosphate，ATP)介导的激活途径。细胞外的ATP结合细胞膜表面的ATP门控离子通道嘌呤7受体(purinergic 2X7 receptor，P2X7R)，使其介导的离子通道打开，导致钾离子外流，并诱导细胞膜上的泛连接蛋白1小孔开放，进而微生物分子进入胞质，被NLRP3识别，激活炎症小体；③活性氧(Reactive oxygen specie，ROS)介导的激活途径。目前，关于ROS如何激活NLRP3的机制尚不明确。ROS主要来源于破损的线粒体，而且Nakahira等[10]证实了LPS刺激下的线粒体释放出线粒体DNA可以激活NLRP3炎症小体，并且NLRP3炎症小体也可以调节胞内的线粒体DNA释放。

而对于LN，激活NLRP3炎症小体的主要有以下一些途径：抗DNA或RNA抗原抗体免疫复合物可以通过上调TLR依赖的NF- κB途径，同时刺激线粒体ROS的产生，从而激活单核细胞/巨噬细胞中NLRP3炎症小体，增加IL- 1β和IL- 17分泌，加重了SLE的发病[11]。此外，免疫复合物激活的补体C3a，通过刺激巨噬细胞和树突状细胞内的ATP释放，从而激活NLRP3炎症小体，调节炎症因子IL- 1β的分泌，继而加重SLE发病[4,12,13]。

2 NLRP3炎症小体参与LN的发病

一般情况下，炎症反应可以清除有害病原体，并促进机体组织损伤修复，然而过度的炎症反应则会对机体造成损害。虽然NLRP3炎症小体作为固有免疫系统的重要组成部分，在机体对抗感染方面发挥关键作用，但过度活化的NLRP3炎症小体则参与包括LN在内的多种自身免疫性疾病的发病进程。研究发现，LN患者肾组织中NLRP3和caspase- 1的表达水平显著升高[14]。不仅如此，NLRP3的mRNA水平在LN患者肾组织中明显上调，且与肾功能负相关[15]。更多的证据来源实验动物研究。既往研究发现，肾脏的NLRP3炎症小体在(NZB×NZW)F1狼疮小鼠中被明显激活[16]。Zhao等[17]也证实了NLRP3炎症小体在MRL/lpr狼疮小鼠的肾脏中明显上调，并且阻断NLRP3炎症小体可以减弱MRL/lpr狼疮小鼠的LN发病严重程度。而过表达NLRP3炎症小体加重了狼疮小鼠的器官损伤，提示NLRP3炎症小体在LN发病过程中扮演重要角色[18]。

此外，我们较早的研究也已发现，通过药物抑制pro- caspase- 1活化可以减少IL- 18，并进而减少IFN- γ的生成，对LN动物模型具有良好的保护作用[19]。Kahlenberg等[20]学者第一次利用基因敲除模型来研究炎症小体在狼疮小鼠模型的作用。相对于野生小鼠，caspase- 1-/-狼疮小鼠明显降低血清中抗dsDNA抗体和抗核糖核蛋白抗体滴度，减弱1型干扰素应答，从而减少免疫复合物的生成和对肾脏的损害。这提示了caspase- 1参与了LN的发病。

NLRP3炎症小体活化产生的IL- 1β和IL- 18等炎症因子在SLE中的作用很久以前便在动物层面得以证实[21- 23]。我们较早的研究也已发现，血浆和肾组织IL- 18的表达量与尿蛋白、肾组织病理改变、IgG 类免疫复合物的沉积呈正相关 ,提示BXSB 狼疮小鼠高表达 IL- 18 可能参与肾小球滤过膜的损害,可能在 LN 自身免疫性肾损伤中发挥重要作用[24]。此外，白细胞介素18结合蛋白(Interleukin- 18 binding protein，IL- 18BP)是 IL- 18的天然拮抗物，与IL- 18具有很强的亲和力。我们发现LN患者肾组织和外周血的IL- 18BP显著升高，并且IL- 18和IL- 18BP的失衡可能参与了狼疮的发病[25,26]。近期也有文献从临床实验报道了SLE患者的血清中IL- 1β和IL- 18等炎症因子显著增多，提示了炎症小体相关的炎症因子对SLE的发病机制具有重要意义[27,28]。

然而，有意思的是，NLRP3的缺失同样与LN等自身免疫性疾病发病有关。Sester等[29]在研究自身免疫性溶血性贫血模型NZB小鼠时，意外发现其NLRP3基因发生了突变。NLRP3基因突变可能改变宿主与病原体和微生物之间的相互关系，诱导自身反应性抗体的产生。更为直接的证据， Lech等[30]发现在狼疮小鼠模型中，NLRP3和ASC的缺失会引起树突细胞和巨噬细胞过度活化，产生大量促炎性介质，促进T细胞和B细胞增殖，加速肾脏病变进程。进一步机制研究发现，NLRP3和ASC的缺失强烈抑制了TGF- β受体介导的免疫抑制信号通路。因此，基础水平活化的NLRP3炎症小体可能对于维持机体免疫稳定至关重要；但是，持续过度活化的NLRP3炎症小体则分泌大量炎症因子，加速免疫紊乱，导致靶器官损伤，参与LN等自身免疫性疾病的发病，这在以后靶向抑制NLRP3炎症小体活性治疗LN时应引起注意。

3 LN患者NLRP3炎症小体的肾脏损伤机制

上述的证据阐明了NLRP3炎症小体各组分确实参与了LN的发病过程，下面主要阐述激活的NLRP3炎症小体如何通过影响循环免疫细胞和肾脏固有细胞，参与LN的肾脏损伤。

3.1NLRP3炎症小体通过循环免疫细胞起作用 Th1细胞和Th17细胞是参与LN发病的关键CD4+T细胞亚群。研究发现，NLRP3炎症小体可以通过分泌caspase- 1依赖的炎症因子IL- 1β和IL- 18影响CD4+细胞的分化，增强Th1和Th17细胞应答。在人和动物模型上已证实，IL- 1β联合TGFβ可通过诱导转录因子IRF4和RORγt的表达，促进原始CD4+T细胞分化为致病性Th17细胞。而IL- 18联合IL- 12则可诱导原始CD4+T细胞向分泌γ型干扰素的Th1细胞分化。IL- 18也是Th1细胞分泌的促炎症因子之一。在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中，敲除NLRP3基因能够影响Th1和Th17介导的免疫反应，显著延缓病情进展和发病严重程度。此外，敲除ASC的CD4+T细胞则会分泌大量免疫调节因子IL- 10抑制正常T细胞的增殖以及γ型干扰素和IL- 2的分泌[31]。

NLRP3炎症小体的活化同样可以通过影响巨噬细胞和树突状细胞的功能来参与LN发病。肾脏浸润的巨噬细胞通过分泌IL- 1β和IL- 18，参与肾小球病变和肾小管间质炎症。研究发现，SLE患者体内产生大量中性粒细胞外捕网(Neutrophil extracellular traps，NETs)，NETs可刺激人源和小鼠源巨噬细胞NLRP3炎症小体活化，分泌IL- 1β和IL- 18。而IL- 18反过来刺激中性粒细胞产生更多NETs，从而形成正反馈信号放大，加速SLE患者炎症反应[7]。SLE发病时，细胞死亡释放出的dsDNA以及后续产生的抗dsDNA抗体，通过与TLR4结合，刺激单核/巨噬细胞产生ROS和钾离子外流，进而激活NLRP3炎症小体。而采用抗氧化剂或下调TLR4，则可显著抑制单核/巨噬细胞内NLRP3炎症小体活化[32]。最近研究发现，SLE患者血清高密度脂蛋白下降会导致树突状细胞内胆固醇清除障碍，激活炎症小体，增强炎症因子分泌和促进Th1和Th17细胞极化。而下调NLRP3表达，则显著抑制树突状细胞主导的上述变化[33]。

3.2NLRP3炎症小体通过肾脏固有细胞起作用 目前已在体内和体外实验中证实人和鼠的肾脏固有细胞[34]包括足细胞[35- 37]、系膜细胞[38,39]、内皮细胞[16,40]以及肾小管上皮细胞[41,42]均可以表达NLRP3炎症小体，并活化caspase- 1后分泌IL- 1β和IL- 18等炎症因子发挥作用。以下主要介绍NLRP3炎症小体活化对肾小管上皮细胞和肾小球足细胞的影响。

肾小管- 间质炎症损伤在LN病程进展中发挥重要的作用。肾小管发生损伤时，损伤及坏死的细胞释放DAMPs如ROS、胞外ATP、尿酸、核酸和细胞外基质成分(透明质酸、二聚糖等)，进而活化肾小管上皮细胞NLRP3炎症小体，释放大量炎症因子和趋化因子，募集包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、天然杀伤细胞和淋巴细胞浸润肾组织，使炎症扩散，加重肾小管- 间质损伤进程[43]。我们过去研究发现，IL- 18在肾小管- 间质炎症的肾小管上皮细胞中表达增多，与肾脏损伤相关[44]。此外，Faust等[46]也证实了肾小管上皮细胞IL- 18的上调与LN小鼠肾脏损伤正相关[45]。在LN发病中，抗dsDNA抗体结合在肾小管上皮细胞参与肾小管间质炎症进展，极有可能也是NLRP3炎症小体活化介导的。此外，肾小管上皮细胞NLRP3炎症小体活化也参与肾小管间质的修复和纤维化进程[47]。因此，肾小管上皮细胞NLRP3炎症小体与LN中肾小管间质炎症和纤维化进程密切相关。足细胞在维持肾小球正常结构和功能至关重要，也是大多数LN均累及足细胞。Zhang等[35]首次在高半胱氨酸血症模型中发现，足细胞NLRP3炎症小体活化引起足细胞足突融合，参与肾小球硬化和蛋白尿的产生。Shahzad等[40]研究发现，肾小球固有细胞特别是足细胞NLRP3炎症小体的活化，加剧糖尿病肾病小鼠肾小球损伤进程。在SLE和LN研究方面，直到最近，杨念生教授领导的团队研究发现，LN患者和LN模型小鼠足细胞NLRP3被ROS激活，且活化的NLRP3通过损伤足细胞而参与LN的发病，说明NLRP3炎症小体在足细胞损伤中作用必须引起重视[48]。

4 调控NLRP3炎症小体对LN潜在治疗价值

如上所述，NLRP3炎症小体在LN发病中起重要作用，这就为LN的特异性治疗提供了一些新的思路。众多研究者研究了可以用于抑制NLRP3炎症小体的抑制剂，包括抑制其激活和组装过程，调节炎症因子IL- 1β和IL- 18的分泌，但这些药物都不是特异性的抑制剂。直到最近，研究者开发出两种能特异性抑制NLRP3- ASC- caspase- 1- IL- 1β/IL- 18通路的药物，有望用于治疗NLRP3炎症小体介导的相关疾病，包括LN和其他一些自身免疫疾病。β- 羟基丁酸酯(β- hydroxybutyrate，BHB)是细胞饥饿时产生的一种酮体，可以通过阻止钾离子外流和ASC蛋白的形成，从而抑制NLRP3炎症小体激活。BHB对NLRP3炎症小体的抑制作用不依赖于手性结构，以及经典饥饿调节机制如AMPK、ROS、自噬或抑制糖酵解。在小鼠与人的巨噬细胞模型中，BHB均可以减少LPS诱导的炎症因子分泌。NLRP3介导的小鼠疾病模型中，包括Muckle- Wells综合征、家族性冷自身炎症综合征和尿酸晶体诱发的炎症模型，BHB均抑制caspase- 1激活和IL- 1β分泌[49]。

另外一种有效的小分子特异性抑制剂是MCC950[50]。MCC950可以选择性阻断NLRP3炎症小体的经典和非经典激活途径，但不抑制AIM2，NLRC4或NLRP1炎症小体激活。MCC950在体内可以降低IL- 1β分泌，并减轻多发性硬化症疾病模型严重程度。此外，MCC950治疗在NZM2328型LN小鼠时，能显著抑制足细胞足突融合，减轻肾脏病理改变并降低蛋白尿[48]。

5 总结与展望

越来越多的证据显示，NLRP3炎症小体在LN发病过程中的作用是极其重要的。伴随免疫紊乱生成的DAMPs，NLRP3炎症小体可以通过激活循环免疫细胞和肾脏固有细胞，活化caspase- 1，加工并分泌IL- 1β和IL- 18等炎症因子，在LN的发病过程及肾组织损伤中扮演重要角色。尽管对NLRP3炎性体的研究较多，但其在LN中具体机制尚未阐明，需要更多的实验与临床研究加以阐明。此外，学者针对NLRP3- ASC- caspase- 1炎症小体设计出一些特异性抑制剂，为LN治疗提供了新的可能，但最后是否能在LN患者身上得到有效实现仍有待于不懈的努力。

综上所述，随着对NLRP3炎症小体在LN中作用研究的不断深入，将会为LN和其他自身免疫性疾病的治疗提供新的措施。

[1] Dema B,Charles N.Advances in mechanisms of systemic lupus erythematosus [J].Discov Med,2014,17(95):247- 255.

[2] Menu P,Vince JE.The NLRP3 inflammasome in health and disease:the good,the bad and the ugly [J].Clin Exp Immunol,2011,166(1):1- 15.

[3] Huang Z,Yu M,Tong S,etal.Tissue- specific expression of the NOD- like receptor protein 3 in BALB/c mice [J].J Vet Sci,2014,15(2):173- 177.

[4] Laudisi F,Spreafico R,Evrard M,etal.Cutting edge:the NLRP3 inflammasome links complement- mediated inflammation and IL- 1beta release [J].J Immunol,2013,191(3):1006- 1010.

[5] Toldo S,Mezzaroma E,Mcgeough MD,etal.Independent roles of the priming and the triggering of the NLRP3 inflammasome in the heart [J].Cardiovasc Res,2015,105(2):203- 212.

[6] Salminen A,Ojala J,Kaarniranta K,etal.Mitochondrial dysfunction and oxidative stress activate inflammasomes:impact on the aging process and age- related diseases [J].Cell Mol Life Sci,2012,69(18):2999- 3013.

[7] Jo EK,Kim JK,Shin DM,etal.Molecular mechanisms regulating NLRP3 inflammasome activation [J].Cell Mol Immunol,2016,13(2):148- 159.

[8] Ozaki E,Campbell M,Doyle SL.Targeting the NLRP3 inflammasome in chronic inflammatory diseases:current perspectives [J].J Inflamm Res,2015,8:15- 27.

[9] Shao BZ,Xu ZQ,Han BZ,etal.NLRP3 inflammasome and its inhibitors:a review [J].Front Pharmacol,2015,6:262.

[10] Nakahira K,Haspel JA,Rathinam VA,etal.Autophagy proteins regulate innate immune responses by inhibiting the release of mitochondrial DNA mediated by the NALP3 inflammasome [J].Nat Immunol,2011,12(3):222- 230.

[11] Shin MS,Kang Y,Lee N,etal.Self double- stranded (ds)DNA induces IL- 1beta production from human monocytes by activating NLRP3 inflammasome in the presence of anti- dsDNA antibodies [J].J Immunol,2013,190(4):1407- 1415.

[12] Suresh R,Chandrasekaran P,Sutterwala FS,etal.Complement- mediated ′bystander′ damage initiates host NLRP3 inflammasome activation [J].J Cell Sci，2016,129(9):1928- 1939.

[13] Asgari E,Le Friec G,Yamamoto H,etal.C3a modulates IL- 1beta secretion in human monocytes by regulating ATP efflux and subsequent NLRP3 inflammasome activation [J].Blood,2013,122(20):3473- 3481.

[14] Kahlenberg JM,Thacker SG,Berthier CC,etal.Inflammasome activation of IL- 18 results in endothelial progenitor cell dysfunction in systemic lupus erythematosus [J].J Immunol,2011,187(11):6143- 6156.

[15] Vilaysane A,Chun J,Seamone ME,etal.The NLRP3 inflammasome promotes renal inflammation and contributes to CKD [J].J Am Soc Nephrol,2010,21(10):1732- 1744.

[16] Zhu FG,Jiang W,Bhagat L,etal.A novel antagonist of Toll- like receptors 7,8 and 9 suppresses lupus disease- associated parameters in NZBW/F1 mice [J].Autoimmunity,2013,46(7):419- 428.

[17] Zhao J,Wang H,Huang Y,etal.Lupus nephritis:glycogen synthase kinase 3beta promotion of renal damage through activation of the NLRP3 inflammasome in lupus- prone mice [J].Arthritis Rheumatol,2015,67(4):1036- 1044.

[18] Lu A,Li H,Niu J,etal.Hyperactivation of the NLRP3 inflammasome in myeloid cells leads to severe organ damage in experimental lupus [J].J Immunol,2017,198(3):1119- 1129.

[19] 刘华锋,梁 东,薛 嵘,等.选择性Caspase- 1抑制剂对BXSB狼疮性肾炎小鼠治疗作用研究 [J].中华微生物学和免疫学杂志,2006,26(4):312- 317.

Liu HF,Liang D,Xue R,etal.Effects of selective caspase- 1 inhibitor in murine model of Lupus nephritis [J].Chin J Microbiol Immunol,2006,26(4):312- 317.

[20] Kahlenberg JM,Yalavarthi S,Zhao W,etal.An essential role of caspase 1 inthe induction of murine lupus and its associated vascular damage [J].Arthritis Rheumatol,2014,66(1):152- 162.

[21] Voronov E,Dayan M,Zinger H,etal.IL- 1 beta- deficient mice are resistant to induction of experimental SLE [J].Eur Cytokine Netw,2006,17(2):109- 116.

[22] Boswell JM,Yui MA,Burt DW,etal.Increased tumor necrosis factor and IL- 1 beta gene expression in the kidneys of mice with lupus nephritis [J].J Immunol,1988,141(9):3050- 3054.

[23] Calvani N,Tucci M,Richards HB,etal.Th1 cytokines in the pathogenesis of lupus nephritis:the role of IL- 18[J].Autoimmun Rev,2005,4(8):542- 548.

[24] 路 杰,陈孝文,梁 东,等.狼疮肾炎小鼠白细胞介素18的血浆水平及其在肾组织中的表达 [J].中国中西医结合肾病杂志,2006,7(2):69- 71.

Lu J,Chen XW,Liang D,etal.The plasma level and renal expression of interleukin- 18 in Lupus nephritis- prone BXSB mice[J].Chin J Integr Tradit Western Nephrol,2006,7(2):69- 71.

[25] 姚翠微,陶静莉,黄 敏,等.狼疮肾炎患者肾组织和外周血IL- 18BP表达和分泌的研究 [J].中国现代医学杂志,2010,20(18):2789- 2791.

Yao CW,Tao JL,Huang M,etal.Expression and secretion of IL- 18BP in patients with lupus nephritis[J].China J Modern Med,2010,(18):2789- 2791.

[26] Liang D,Ma W,Yao C,etal.Imbalance of interleukin 18 and interleukin 18 binding protein in patients with lupus nephritis [J].Cell Mol Immunol,2006,3(4):303- 306.

[27] Wu Y,Cai B，Zhang J，etal.IL- 1beta and IL- 6 are highly expressed in RF+IgE+ systemic lupus erythematous subtype [J].J Immunol Res，2017,2017：5096741.

[28] Jafari- Nakhjavani MR,Abedi- Azar S,Nejati B.Correlation of plasma interleukin- 18 concentration and severity of renal involvement and disease activity in systemic lupus erythematosus [J].J Nephropathol,2016,5(1):28- 33.

[29] Sester DP,Sagulenko V,Thygesen SJ,etal.Deficient NLRP3 and AIM2 inflammasome function in autoimmune NZB mice [J].J Immunol，2015,195(3):1233- 1241.

[30] Lech M,Lorenz G,Kulkarni OP,etal.NLRP3 and ASC suppress lupus- like autoimmunity by driving the immunosuppressive effects of TGF- beta receptor signalling [J].Ann Rheum Dis,2015,74(12):2224- 2235.

[31] Narayan S,Kolly L,So A,etal.Increased interleukin- 10 production by ASC- deficient CD4+T cells impairs bystander T- cell proliferation [J].Immunology,2011,134(1):33- 40.

[32] Zhang H,Fu R,Guo C,etal.Anti- dsDNA antibodies bind to TLR4 and activate NLRP3 inflammasome in lupus monocytes/macrophages [J].J Transl Med,2016,14(1):156.

[33] Westerterp M,Gautier EL,Ganda A,etal.Cholesterol accumulation in dendritic cells links the inflammasome to acquired immunity [J].Cell Metab,2017,25(6):1294- 1304.e6.

[34] Tesch GH,Yang N,Yu H,etal.Intrinsic renal cells are the major source of interleukin- 1 beta synthesis in normal and diseased rat kidney [J].Nephrol Dial Trars,1997,12(6):1109- 1115.

[35] Zhang C,Boini KM,Xia M,etal.Activation of Nod- like receptor protein 3 inflammasomes turns on podocyte injury and glomerular sclerosis in hyperhomocysteinemia [J].Hypertension,2012,60(1):154- 162.

[36] Conley SM,Abais- Battad JM,Yuan X,etal.Contribution of guanine nucleotide exchange factor Vav2 to NLRP3 inflammasome activation in mouse podocytes during hyperhomocysteinemia [J].Free Radic Biol Med,2017,106:236- 244.

[37] Li G,Xia M,Abais JM,etal.Protective action of anandamide and its COX- 2 metabolite against l- Homocysteine- induced NLRP3 inflammasome activation and injury in podocytes [J].J Pharmacol Exp Ther,2016,358(1):61- 70.

[38] Chen X,Wang J,Fu B,etal.RGD- containing peptides trigger apoptosis in glomerular mesangial cells of adult human kidneys [J].Biochem Biophys Res Commun,1997,234(3):594- 599.

[39] Feng H,Gu J,Gou F,etal.High glucose and lipopolysaccharide prime NLRP3 inflammasome via ROS/TXNIP pathway in mesangial cells [J].J Diabetes Res,2016,2016：6973175.

[40] Shahzad K,Bock F,Dong W,etal.Nlrp3- inflammasome activation in non- myeloid- derived cells aggravates diabetic nephropathy [J].Kidney Int,2015,87(1):74- 84.

[41] Liu D,Wen Y,Tang TT,etal.Megalin/Cubulin- Lysosome- mediated albumin reabsorption is involved in the tubular cell activation of NLRP3 inflammasome and tubulointerstitial inflammation [J].J Biol Chem,2015,290(29):18018- 18028.

[42] Ding W,Guo H,Xu C,etal.Mitochondrial reactive oxygen species- mediated NLRP3 inflammasome activation contributes to aldosterone- induced renal tubular cells injury [J].Oncotarget,2016,7(14):17479- 17491.

[43] Akcay A,Nguyen Q,Edelstein CL.Mediators inflammation in acute kidney injury [J].Mediators Inflamm,2009,2009：137072.

[44] Liang D,Liu HF,Yao CW,etal.Effects of interleukin 18 on injury and activation of human proximal tubular epithelial cells [J].Nephrology,2007,12(1):53- 61.

[45] Faust J,Menke J,Kriegsmann J,etal.Correlation of renal tubular epithelial cell- derived interleukin- 18 up- regulation with disease activity in MRL- Faslpr mice with autoimmune lupus nephritis [J].Arthritis Rheum,2002,46(11):3083- 3095.

[46] Yung S,Ng CY,Au KY,etal.Binding of anti- dsDNA antibodies to proximal tubular epithelial cells contributes to renal tubulointerstitial inflammation [J].Clin Sci,2017,131(1):49- 67.

[47] Lorenz G,Darisipudi MN,Anders HJ.Canonical and non- canonical effects of the NLRP3 inflammasome in kidney inflammation and fibrosis [J].Nephrol Dialy Transp,2014,29(1):41- 48.

[48] Fu R,Guo C,Wang S,etal.Podocyte activation of NLRP3 inflammasomes contributes to the development of proteinuria in lupus nephritis[J].Arthritis Rheuma,2017,doi:10.1002/art.40155.

[49] Youm YH,Nguyen KY,Grant RW,etal.The ketone metabolite beta- hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome- mediated inflammatory disease [J].Nat Med,2015,21(3):263- 269.

[50] Coll RC,Robertson AA,Chae JJ,etal.A small- molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases[J].Nat Med,2015,21(3):248- 255.