山姜属药用植物黄酮及其衍生物化学成分和抗肿瘤研究现状

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1.德宏职业学院医技系，云南 芒市 678400；2.昆明医科大学药学院，云南 昆明 650500

山姜属(Alpinia)植物全世界约有250种，广泛分布于亚洲热带地区，我国有56种，主要分布于我国的东、中、南部、西南部和台湾、南海、北海湾及云南、缅甸、泰国等地区[1]。该属植物具有重要的药用价值，天然药物红豆蔻(Alpiniagalanga)、草豆蔻(A.katsumadai)、益智(A.oxyphylla)、高良姜(A.officinarum)等均被收入现行版药典，其主要要用部位为块根和种子。研究表明山姜属植物含有黄酮类、二芳基庚烷类、萜类挥发油、苷类、脂肪酸酯类等化学成分，具有抗肿瘤、抗炎、镇吐、抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、降糖等作用[2-3]。现代药理研究也表明，尤其是黄酮类化合物对多种肿瘤细胞具有抑制作用，本文通过研究山姜属(Alpinia)植物中黄酮类及其衍生物的抗肿瘤现状，以期能为山姜属植物抗肿瘤活性的研究进展提供一定的理论基础。

1 黄酮类化学成分

1.1 二氢黄酮类 祝永仙等[4]从高良姜乙醇提取物中分离并鉴定了2个二氢黄酮醇类化合物乔松素(pinocembrin)、乔松素-5-甲醚(7-hydroxy-5-methoxy-2-phenylchroman-4-one)。开亮等[5]采用硅胶柱层析法从革叶山姜中分离鉴定了2个二氢黄酮类化合物5,7,3,4 -四羟基二氢黄酮(5,7,3,4 -tetrahydroxy-flavanone) 、乔松素 (pinocembrin)。张俊清等[6]从山姜属植物益智茎叶乙醇提取液中提取分离并鉴定了2个二氢黄酮类化合物球松素(pinostrobin)、双氢山奈素 (dihydrokaempferol)。丁杏苞等[7]从草豆蔻(A.katsumadai)中分离得到了1个二氢黄酮类化合物7,4′-二羟基-5-甲氧基二氢黄酮(7,4′-dihyduoxy-5-methoxy-flavanone)。张健[8]等从滑叶山姜甲醇提取物中分离鉴定了1个二氢黄酮类化合物5-羟基-3′,4′,7-三甲氧基二氢黄酮(5-hydroxy-3′,4′,7-trimethoxyflavanone)。

1.2 二氢黄酮醇类 从A.flabellataRidley、益智(A.oxyphylla)、山姜(A.japonica(Thunb.)Miq.)、红豆蔻(A.galanga(L.)Wild)山姜属植物中分离鉴定了Pinobanksin、Dihydrokaempferol、Alpinone、3-O-Acetylpinobanksin、(2R,3S)-Pinobaksin-3-cinnamate、rel-5-Hydroxy-7,4′-dimethoxy-3″S-(2,4,5-trimethoxy-Estyryl)tetrah-ydrofuro[4″R,5″R:2,3]flavanonol、rel-5-Hydroxy-7,4′-dimethoxy-2″S-(2,4,5-trimethoxy-E-styryl)-tetrah-ydrofuro[4″R,5″R:2,3]flavanonol)7个二氢黄酮醇类化合物。

1.3 黄酮类 张俊清等[6]从山姜属植物益智茎叶乙醇提取液中提取分离并鉴定了6个黄酮类化合物：芹菜素(apigenin)、杨芽黄素(tectochrysin)、白杨素(chrysin)、刺槐素(acacetin)、5-羟基4′,7-二甲氧黄酮(5-hydroxy-4 ,7-dimethoxyfla-vone)、5,7,4 -三甲氧基黄酮 (5,7,4′-trimethoxyflavone)。罗秀珍等[9]从山姜属植物益智乙醇提取物中分离鉴定了2个黄酮类化合物白杨素(chrysin)和杨芽黄素 (tectochrysin)。陈峰等[13]采用超声提取液相色谱质谱分离的方法，从高良姜叶中鉴定了金合欢素(Acacetin)和5-羟基-3′,4′,7-三甲氧基黄酮(5-Hydroxy-3′,4′,7-trimethoxyflamone)、马小妮等[19]研究山姜属植物, 红豆蔻(A.galanga(L.)Wild)、滑叶山姜(A.tonkinensisGagnep.)中发现了三个黄酮类化合物5-羟基-7,8-二甲氧基黄酮(5-Hydroxy-7,8-dimethoxyflavone)、5-羟基2′,7,8-三甲氧基黄酮(5-Hydroxy-2′,7,8-trimethoxyflavone)、5-羟基-7,8,2′,5′-四甲氧基黄酮(5-Hydroxy-7,8,2′,5′-tetramethoxyflavone)。

1.4 黄酮醇类 张俊清等[6]从山姜属植物益智茎叶乙醇提取液中提取分离并鉴定了2个黄酮醇类化合物良姜素(izalpinin)、山奈酚4-O-甲醚(kaempferol-4′-0-methylether)。开亮等[5]从革叶山姜中，采用柱色谱法分离到3个黄酮醇化合物3,5-二羟基-7,4 -二甲氧基黄酮(3,5-dihydroxy 7,4-dimethoxyflavone)、山萘酚(kaempferol)和良姜素(izalpinin)。MorikawaT等[10]从益智水提物中提取分离到1个黄酮醇类化合物伊砂黄素-3-甲醚(3-methoxyizalpinin)。岳洋从益智乙醇提取物中分离得到了1个黄酮醇类化合物山萘酚-4′-O-甲醚[11](kaemperol-4′-methylmester)。张健等[8]从滑叶山姜甲醇提取物中分离鉴定了4个黄酮醇类化合物华良姜素(kumatakenin)、4′,5,7-三甲氧基黄酮醇(4′,5,7-trimethoxyflavonol)、商陆素(ombuine)、山奈素-4′,7-二甲醚(4′,7-dimethylkaempferol)。黄文华等[12]用色谱法从中药益智正丁醇萃取液中分离鉴定了1个黄酮醇类化合物3，5，4′-三羟基-7-甲氧基黄酮(rhamnocitrin)。陈峰等[13]从高良姜中分离鉴定了山柰素(kaempferide)、槲皮素(quercetin)、山柰素-4′-甲醚[3，57-trihydroxy-2-(4-methoxypheny1)-4H-1-Benzopyran-4-one]等12个黄酮醇类化合物。祝永仙等[4]从高良姜乙醇提取物中分离并鉴定了1个黄酮醇类化合物高良姜素(galangin)和1个黄酮醇甲醚高良姜素-3-甲醚 。张健等[14]从滑叶山姜甲醇提取物中分离鉴定了3个黄酮醇类化合物槲皮素-4′,5,7-三甲醚(4′,5,7-trimethoxyquercetin)、山奈素-3,7,4′-三甲醚(3,7,4′-trimethoxykaempferol)、鼠李柠檬素(rhamnocitrin)、Kaempferol-3,4′-dimethylether、3-Methoxykaempferol。

1.5 儿茶素 常青鲜等[15、19]采用溶剂法从益智仁(lpiniaoxyphyllaMiq.)、草豆蔻(A.katsumadaiHayata)和艳山姜 (A.zerumbet(Pers)B.L.BurttetSmith.)、A.oxymitraK.Schum.、A.speciosaK.Schum.中水提液中提取分离得到(-)-表儿茶素((-)-Epicatechin)、表木食子儿茶素Galloepicatechin、(+)-Epicatechin、(+)-Catechin。

1.6 查耳酮 王秀芹等[16][19]从草豆蔻(A.katsumadaiHayata)，A.rafflesianaWall.ex.Bak、短穗山姜(A.priceiHayata)、云南草蔻(A.blepharocalyxK.Schum.)、柱穗山姜(A.pinnanensisT.L.WuetSenjen)、A.galanga中乙醇提取物中，采用柱色谱法分离鉴定了13个查耳酮类化合物2′-羟基-4′,6′-二甲氧基查耳酮′′(Flavokawin B)、小豆蔻明(Cardamonin)、2′,3′,4′,6′-四羟基查耳酮′(2′,3′,4′,6′-Tetrahydroxychalcone)、2′,4′,6′-三甲氧基查耳酮(2′,4′,6′-Trimethoxychalcone)、球松素查耳酮(Pinostrobin chalcone)、4,2′,4′-三羟基-6′-甲氧基查耳酮(6′-Methoxy4,2′,4′-TRIhydroxychalcone)、2,6-二甲氧基-4,4′-二羟基查耳酮(2′, 6′-Dimethoxy-4,4′-dihydroxychalcone)、4,4′-二羟基查耳酮(4,4′-dihydroxychalcone)、松属素查耳酮(Pinocembrin chalcone)、4′,6′-二′甲基柑橘查耳酮(4′,6′-Dimethylchalconaringenin)、Galanganone A、Galanganone B、Galanganone C。

1.7 黄酮苷类 从高良姜(A.officinarumHance)、A.speciosaK.Schum、草豆蔻(A.katsumadaiHayata)和红豆蔻A.galanga(L.)Swartz.、 密苞山姜(A.densespicataHayata)、A.tonkinensisGagnep、艳山姜(A.zerumbet(Pers)B.L.BurttetSmith.)、四川山姜(A.sichuanensisZ.Y.Zhu)中分离到18个黄酮苷类化合物。山萘素-3-O-β-D葡萄糖苷(Kaempferide-3-O-β-D-glucoside)、Kaempherol 3-O-glucoside(山柰酚-3-O-葡萄糖苷)、Kaempherol 3-O-glucuronide(山柰酚-3-O-葡萄糖醛酸苷、槲皮素-3-O-葡萄糖苷(Quercetin 3-O-glucoside)、槲皮素-3-O-葡萄糖酸苷(Quercetin 3-O-glucuronide)、槲皮素-3-O-β-鼠李糖基(1→6)-半乳糖甙(Quercetin 3-O-β-D-rhamnosyl-(1,6)-galactoside)、槲皮素3-O-洋槐糖苷(Quercetin 3-O-robinobioside)、槲皮素-3-O-β-L-鼠李糖基(1-2)-O-β-L-鼠李糖甙(Quercetin-3-O-α-L-rhamnosyl-(1,2)-O-α-L-rhamnoside)、桑色素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖甙(Morin-7-O-β-D-glucopyranoside)、山奈酚-3-O-α-L-鼠李糖基-(1,2)-O-L-鼠李糖苷(Kaempferol-3-O-α-L-rhamnosyl-(1，2)-O-L-rhamnoside)、槲皮素-3-O-(2,6-鼠李糖基半乳糖苷(Quercetin -3-O-(2,6-di-O-rhamnopyranosylgalactopyranoside)、松脂素-3,7-二-β-D-葡萄糖苷(Pinocembrin-3,7-di-β-D-glucoside)、异鼠李素-3-O-(2,6-二-O-鼠李糖基半乳糖苷(Isorhamnetin -3-O-(2, 6-di-O-rhamnopyranosylgalactopyranoside)、山奈酚-3-O-芸香糖苷(Kaempferol-3-O-rutinoside)、芦丁(Rutin)、高良姜素黄酮苷(Galangoflavonoside)、橙皮苷(Hesperidin)、异鼠李素-3-O-β-D-半乳糖基-(6,1)-α-L-鼠李糖苷(Isorhamnetin-3-O-β-D-galactosyl(6,1)-α-L-rhamnoside)。

1.8 其它黄酮类 从草豆蔻(A.katsumadaiHayata)、A.speciosaK.Schum.、美山姜(A.formosana)、A.platychilus中分离鉴定以下其他黄酮类化合物2′,4′-二羟基-6′-甲氧基二氢查尔酮(Uvangoletin)、2′-羟基-4′,6′-二甲氧基二氢查耳酮(Dihydroflavokawin B)、三黄酮(triflavonoid)、(±)-1-[5-(2-甲氧基-4,4′-二羟基- 二羟基查尔酮基)-3-(2-甲氧基-4-羟基)丙烷(±)-1-[5-(2-methoxy-4,4′-dihydr-oxydihydrochalconyl)]-1-(4- hydroxyphenyl)-3-(2-methoxyl-4-hydroxyohenyl) propane。

2 黄酮类衍生物

2.1 高良姜素8位引入取代基 刘丹等[17]以高良姜素为起始原料，通过Mannich 反应，在高良姜素8位分别引入二甲氨基甲基、哌啶-1-甲基、吗啉甲基、哌嗪-1-甲基和硫代吗啉甲基碱性基团，合成了5个黄酮醇类衍生物。分别为：2-苯基-3，5，7-三羟基-8-(二甲胺甲基)-4H-色烯-4-酮(8-((dime thylamino)methyl)-3,5,7-trihydroxy-2-phenyl-4H-chromen-4-one) 、2-苯基-3，5，7-三羟基-8-(哌啶-1-甲基)-4H-色烯-4-酮(3,5,7-trihydroxy-2-phenyl-8-(piperidin-1-ylmethyl)-4H-chromen-4-one)、2-苯基-3，5，7-三羟基-8-(吗啉甲基)-4H-色烯-4-酮(3,5,7-trihydroxy-8-(morpholinomethyl)-2-phenyl-4H-chromen-4-one)、2-苯基-3，5，7-三羟基-8-(哌嗪-1-甲基)-4H-色烯-4-酮(3,5,7-trihydroxy-2-phenyl-8-(piperazin-1-ylmethyl)-4H-chromen-4-one)、2 -苯基-3，5，7-三羟基-8-(硫代吗啉甲基)-4H-色烯-4酮(3,5,7-trihydroxy-2-phenyl-8-(thiomorpholinomethyl)-4H-chromen-4-one)。

2.2 高良姜素3、5、7位引入取代基 赵玲等[18]在高良姜素的3、5、7位引入苄基、乙酰基、异丙基、三氟甲基等取代基共合成12个衍生物。分别为3-苄氧基-5,7-二羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(3-(benzyloxy)-5,7-dihydroxy-2-phenyl-4H-chromen-4-one)、3,7-二苄氧基-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(3,7-bis(benzyloxy)-5-hydroxy-2-phenyl-4H-chromen-4-one)、3,7-二苄氧基-5-甲氧基-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(3,7-bis(benzyloxy)-5-methoxy-2-phenyl-4H-chromen-4-one)、3,7-二苄氧基-5-异丙基-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(3,7-bis(benzyloxy)-5-isopropoxy-2-phenyl-4H-chromen-4-one)、5,7-二羟基-4-氧代-2-苯基-4H-苯并吡喃-3-乙酰氧基(5,7-dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-3- acetoxy)、3,7-二异丙基-5-甲氧基-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(3,7-diisopropoxy-5-methoxy-2-phenyl-4H-chromen-4-one)、(E)5,7-二羟基-4-氧代-2-苯基-4H-苯并吡喃-3-醇-肉桂酸酯((E)-5,7-dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-3-ol- cinnamate) 、(E)5,7-二羟基-4-氧代-2-苯基-4H-苯并吡喃-3-醇-3((3′-三氟甲基)苯基)-丙烯酸酯((E)-5,7-dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-3-ol-3-(3′-(trifluoromethyl)-phenyl)acrylate)、(E)5,7-二羟基-4-氧代-2-苯基-4H-苯并吡喃-3-醇-3((3′,4′-二甲氧基)苯基)-丙烯酸酯((E)-5,7-dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-3-ol-3-(3′,4′-dimethoxy)-phenyl)-acrylate)、(E)5,7-二羟基-4-氧代-2-苯基-4H-苯并吡喃-3-醇-3-((3′, -苄氧基- 4′甲氧基)苯基)-丙烯酸酯((E)-5,7-dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-3-ol-3-(3′-(benzyloxy)-4′-methoxy)-phenyl)-acrylate)、(E)5,7-二羟基-4-氧代-2-苯基-4H-苯并吡喃-3-醇-3-((3′-苄氧基)苯基)-丙烯酸酯((E)-5,7-dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-3-ol-3-(3′-(benzyloxy)phenyl)-acrylate) 、(E)5,7-二羟基-4-氧代-2-苯基-4H-苯并吡喃-3-醇-3-((4′, -苄氧基- 3′甲氧基)苯基)-丙烯酸酯((E)-5,7-dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-3-ol-3-(4′-(benzyloxy)-3′-methoxy)-phenyl)-acrylate)。

3 抗肿瘤作用

Zhang等[44]采用MTT法观察高良姜素是否对肝癌细胞有抑制作用，发现浓度在46.25 Mol/L-185 Mol/L之间，能抑制肝癌细胞的增殖和诱导细胞凋亡，且其抗增殖和促凋亡作用与其时间和剂量成依赖性，对三种癌症细胞HepG2、Hep3B、PLC/PRF/5的IC50分别为134.0、81.3、79.8 Mol/L。罗辉等[20]采用MTT法测定高良姜素对BEL-7402细胞毒性及细胞生长，发现高良姜素可抑制人肝癌细胞系BEL-7402细胞生长。高良姜素对BEL-7402细胞24 h的 lC50约为 30.15 mg/ L，细胞生长曲线表明高良姜素对BEL-7402 细胞抑制作用呈浓度依赖性。

赵欣等[24]以喜树碱为阳性对照，以不加高良姜素为空白对照,用不同浓度的高良姜素作用于人肺癌细胞株A549和脑胶质瘤人肺癌细胞株H46发现，半抑制浓度(IC50)分别为0.105 mmol/L和0.221 mmol/L，0.182 mmol/L和0.173 mmol/L。伍俊等[25]研究高良姜素对肺癌A549细胞发现，高良姜素可抑制人肺癌细胞株A549细胞生长，24 h时IC50约为30.15 mg/L左右，且抑制作用呈浓度依赖性。与雷帕霉素对照，Nui等[26]用MTT法研究小豆蔻明(CAR)作用于小鼠Lewis肺癌发现，小豆蔻明抑制肿瘤细胞增长成浓度依赖性，低浓度作用弱于雷帕霉素，当浓度较高时，其抗肿瘤作用强于雷帕霉素。

罗焱等[32]用CCK-8法测定高良姜素对人乳腺癌MCF-7细胞的作用表明，高良姜素对 MCF-7 细胞增殖有明显的抑制作用，24 h和48 h的IC50分别为 43.71 μmol/L和 20.68 μmol/L，高良姜素能诱导人乳腺癌MCF-7细胞凋亡。高良姜素可显著抑制乳腺癌MCF-7细胞株的增殖，它可与19种参与肿瘤发生和细胞凋亡的蛋白质对接，其中对Bcl-xL蛋白表现出较高的抑制作用[33]。Jia等[34]研究小豆蔻明(CAR)表明，其能抑制乳腺癌干性SUM190细胞微球体的形成和下调乳腺癌亚群SUM190、SUM149、Cama-1和BT483.

Kim等[36]研究表明，高良姜素可使泛素羧基末端水解酶同工酶L1水平上升，谷胱甘肽S-转移酶P水平下降，剂量和时间依赖性诱导人胃癌SNU-484细胞凋亡。叶丽香等[37]研究表明，草豆蔻总黄酮对人胃癌细胞株SGC-7901有较强抑制作用，对肝癌细胞株HepG2和SMMC-7721、人慢性粒细胞白血病细胞株K562也有一定的抑制作用。小豆蔻明(CAR)对结肠癌细胞HCT116和SW480增值的抑制作用呈剂量依赖性[38]。CAR衍生物可抑制结肠癌HT-29细胞增值[40]。古扎力努尔买提沙[42]等以抗癌药顺铂为空白对照组 ，SiHa 细胞自然发生的早期和晚期凋亡指数分别为5.6%和 0.4% ，以 25、100 μg/mL 高良素干预24 h 后 ， 早期凋亡率分别为21.3 %和87.7 %。晚期凋亡率分别为0.7%和8.5%；与空白对照组比较，早期凋亡率明显上升，呈剂量依赖性。

4 抗肿瘤作用机制

罗辉等[21-22]采用流式细胞仪分析高良姜素对肝癌BEL-7402、Hep3B细胞凋亡发现，随着高良姜素浓度增加，BEL-7402细胞G1期增加，S期细胞细胞减少，线粒体膜电位下降，细胞色素C释放到胞质中，与胞质中Apaf-1结合后启动Caspase级联反应，从而激活引起细胞凋亡的关键酶Caspase酶，导致细胞凋亡。Caspase酶是一种半胱氨酸蛋白酶。另外，唐博等[21]也发现高良姜素能促进肝癌Hep3B细胞凋亡，降低细胞膜电位。张亚秋，等[22]研究高良姜素对人肝癌SMMC-7721细胞作用机制，表明其主要通过抑制PI3K(3-磷酸肌醇激酶)-ATK(蛋白激酶)信号通路有关。PI3K作为第二信使活化AKT，AKT 活化物可使半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9(Caspase-9)Ser196位点磷酸化失活抑制其促进凋亡的作用[26]。Su等[31]研究发现，高良姜素可能通过提高肝癌细胞中GRP94、GRP78和CHOP水平以及增加细胞内游离Ca2+浓度来诱导内质网产生应激反应，抑制肝癌细胞的增殖[30]。TBO等研究表明，草豆蔻中山姜素可通过上调靶标P-MKK7的表达水平，影响G0/G1期细胞增殖，达到抑制肝癌细胞增殖。

赵欣等[24]研究高良姜素对人肺癌A546和H46细胞株表明，浓度为0.8 mmol/L的高良姜素与浓度为1.0 mmol/L的喜树碱对肿瘤关键酶DNA拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)的抑制作用相当，能诱导TopoⅠ二级结构发生构象变化，且表现出良好的抑制效果，其与TopoⅠ形成复合物过程的驱动力主要是吸热和疏水作用力。伍俊等[25]研究高良姜素对肺癌A549细胞表明高良姜素可诱导细胞色素C和降低线粒体膜电位，激活细胞内caspase-9、caspase-3,PARP切割水平增加，诱导细胞凋亡。He等[27]研究小豆蔻明(CAR)衍生物对肺癌作用显示，小豆蔻明(CAR)衍生物能够诱导A549和NCI-H460细胞凋亡，还能抑制NF-kappaB通路在肺癌细胞的激活。CAR 衍生物可抑制肺癌细胞N F- κB激酶抑制物 β(inhibitor of NF-κB kinaseα，IKKα) 磷酸化， 上调 N F-κB抑制物?(inhibitor of NF- κB α，IKBα)、IκBβ和p65的表达，这些激酶都与NF-κB 通路的激活有关。Tang等[28]研究小豆蔻明(CAR)对肺癌作用机制发现，其.能降低mTOR及其下游p7os6k分子的磷酸化水平。CAR作用于肺癌A549细胞后，S期细胞减少，G2/M期细胞增加。Devadoss等[29]研究发现，高良姜素可调节外源性代谢酶的活性，并能改善其肺泡和细支气管损伤等病理变化，使之恢复细胞稳态，影响肺癌中的药物代谢酶，从而对肺癌起到治疗作用。

Tessa等[35]研究发现，高良姜素可能通过消除细胞周期蛋白D3，抑制细胞周期蛋白A和E的表达来抑制乳腺癌细胞从G0/G1期到S期的生长。高良姜素能抑制宫颈癌Siha细胞增殖，促进细胞凋亡，其作用机理可能通过提高细胞凋亡执行因子的活性诱导细胞凋亡，从而表现出抗肿瘤活性的作用[41]。

通过JC-1染色法发现，高良姜素可以中断线粒体膜电位,通过抑制B16F10细胞中半胱天冬酶-9酶原、半胱天冬酶-3酶原和PARP的信号通路，来诱导对黑色素瘤的细胞毒作用而使细胞凋亡[42]。Tolomeo等[38]研究发现高良姜素可使细胞停滞在G0-G1期，并降低视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)、细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)、cdkl和周期素B(cycline B)的水平，且能够诱导白血病Bcr-Abl+ 细胞的单核细胞分化达到抗白血病的作用[40]。YJ Kim等研究表明，小豆蔻明通过抑制HCT116细胞增殖，影响直肠癌细胞有丝分裂的G2/M期，抑制肿瘤蛋白p53形成，使细胞周期停滞；诱导增强自噬能力。刘丹等[17]对高良姜素含氮合成衍生物进行抗肿瘤筛选发现，其对前列腺癌PC-3细胞株和结肠癌LOVO细胞株的抑制活性都强于高良姜素。

5 展望

收载于药典的山姜属植物，临床用药主要为块根、果实，无全草用药。抗肿瘤化学成分有黄酮类、二芳基庚烷类和挥发油类，其中黄酮类主要为高良姜素和小豆蔻明。

5.1 化学成分 发现黄酮类化学成分的山姜属植物共有23种，从中共发现83个黄酮类化学成分，其中，二氢黄酮类化合物7个，二氢黄酮醇7个,黄酮类化合物11个，黄酮醇类化合物19个，儿茶素4个，查耳酮13个，二氢查耳酮2个，黄酮苷18个，其他黄酮类2个。

5.2 结构特征 黄酮母核上取代基主要有酚羟基、甲氧基，取代位置为3,5,7,3′,4′,5′,6′,黄酮苷成苷位置主要在C3，C7和C4′三个位置，成苷的糖主要有-D-葡萄糖、-L-鼠李糖、糖醛酸、芸香糖、-D-半乳糖半乳糖、洋槐糖，糖与糖的连接位置主要有1,2、1,6、2,6和3,7等4种连接方式。

5.3 结构修饰 黄酮类抗肿瘤成分，目前黄酮类化合物结构修饰报道较少，主要在高良姜素3,5,7位引入取代基和8位引入含氮碱性基团，在3位引入苄基和肉桂酰基抗肿瘤活性都增强，其中，引入苄基活性最强，是高良姜素的3-6倍，在3,5,7位同时引入苄基等取代基和在肉桂酰基上引入其它基团抗肿瘤活性降低，3,7位引入异丙基活性有所增强，由此可见，3位引入取代基对活性影响较突出，7位引入给电子基活性保持或增强，3,7引入取代基是其抗肿瘤结构修饰的关键[18]。刘丹等采用Mannich反在8位引入了碱性基团二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪、噻嗪基，引入噁嗪和哌啶基后，抗前列腺癌和抗结肠癌活性均强于高良姜素[17]。因此在高良姜素3,7位引入取代基和在8位引入碱性基团抗肿瘤的活性增强，选择性提高，值得进一步研究。

5.4 抗肿瘤活性 黄酮类高良姜素和小豆蔻明主要存在部位位山姜属植物的根、茎、叶中，对多种肿瘤细胞都有抑制作用，选择性较低。建议对肿瘤患者，山姜属药用植物临床用药部位为全草；以高良姜素作为先导化合物，对3,7,8位进行结构修饰，合成衍生物，进一步研究其抗肿瘤机制，以期发现选择性较好的抗肿瘤化合物。加强山姜属植物中其它具有抗肿瘤活性的化学成分的进一步研究。