从温病“透法”探讨表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂皮肤毒性的辨治思路*

戚益铭 徐国暑

浙江省立同德医院 浙江 杭州 310012

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）在晚期非小细胞肺癌治疗中的地位日益突显，具有表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌患者接受EGFR-TKI治疗后，中位总生存期、无进展生存期均得到了显著延长，EGFR-TKI已成为晚期非小细胞肺癌治疗的一线用药。但是在EGFR-TKI的临床运用中，发现其存在较多副作用[1]。其中皮肤毒性的发生率高达79%～88%，给患者带来了不小的痛苦。中医药辨治本病具有不错的疗效，且副作用小。现简述中医辨治思路如下。

1 EGFR-TKI药性推测

EGFR-TKI皮肤毒性属中医学中“瘙痒”“疹疮”“发斑”“血燥”等范畴，EGFR-TKI可认为是“药毒”。[2]欲治其病，须知其性，EGFR-TKI既然是一种药物，就应具有寒热等药性。只有了解了它的药物偏性，才能更好地预防、处理其副作用。在临床实际应用过程中，可根据EGFR-TKI的作用靶点及致病特点推测EGFR-TKI寒热燥湿等属性。根据作用靶点推测：中医学认为“清阳发腠理，浊阴走五脏”，腺上皮多位居体内，具分泌功能，EGFR-TKI能够抑制皮脂腺、外分泌腺的分泌，其药性多属热。黄金昶提出鳞癌多热，腺癌多寒，EGFR-TKI用治肺腺癌，故推测EGFR-TKI具有燥热之性。[3]根据EGFR-TKI致病特点推测：EGFR-TKI所致皮肤毒性如痤疮样皮疹、干糙、瘙痒、脱屑、破溃流脓等，当属温热之邪致病。正如《素问·至真要大论》言：“诸痛痒疮，皆属于心（火）。”刘完素《素问玄机原病式》言：“诸涩枯涸，干涸皴揭，皆属于燥。”故认为EGFR-TKI具有燥、热之性。

2 EGFR-TKI致皮肤毒性病机分析

肿瘤患者多先天禀赋不足，经过手术、化疗、放疗等治疗手段的攻伐，气血津液耗伤，正气不足则邪气来犯。EGFR-TKI性属燥热，作用于人体可致气机升降失调，津血运行不畅，肌肤毛窍不和，则致全身肌肤瘙痒；燥热易伤津耗血动风，出现舌红苔少、肌肤瘙痒、皮肤皲裂疼痛、毛发脱落、指甲干枯质脆等症状；邪入营血，燥伤津液，则加重口唇干燥，皮肤枯槁，毛发不荣，爪甲失养等症；邪热迫血妄行，血不循经，溢于脉外，客于肌表，则表现为斑疹隐隐。综上可知，EGFR-TKI所致皮肤毒性，可归属为温病范畴，并按卫、气、营、血、津液这一体系进行辨证。其病位在肌表，病机当以燥热之邪“伤津”“耗气”“动血”为要。

EGFR-TKI皮肤毒性多与肺、脾、肝、肾相关。肺在体合皮毛，疾病初起，首先侵及上焦肺卫，肺卫受遏，风热药毒合邪郁闭腠理，不得泄越，则可见瘙痒、丘疹。《素问·痿论》曰“肺主身之皮毛”，表明皮肤与肺的关系密切。若上焦之邪久不解，下传至于中焦，则出现饥不欲食、胃脘不适、四肢痿软等脾胃的证候；若邪从燥化，则可见皮肤干燥、瘙痒、口唇皲裂、大便干结等阳明失润，燥热伤阴的证候；若邪从湿化，湿遏中焦气机，脾胃气机不利，则出现舌苔厚腻，皮肤起水泡、疱疹、泄泻等太阴湿热证的表现。若病邪继续下传，到达下焦，灼伤下焦津液，致使肝肾之津不足，进而出现甲沟炎或甲裂、皮肤色素沉着、毛发异常等肝肾阴虚之症[4]。

3 温病“透法”在EGRF-TKI皮肤毒性治疗中的运用

所谓“透”，即透达、透发、透散、宣透、通透，给邪以出路；意指通过使用轻清宣透发之品，使邪气从表而解，或从里达外而解的一种治法。“透法”虽然不属中医“八法”之列，但其本质立于祛邪基础之上，“透法”并不是某种单一的治法，而是寓于八法之中，是多种治法的综合概括。如温病初起，病邪尚在卫分，使用解表法；病邪入里化热，留于气分，使用清热法、和解法；病邪继续深入，到达营分，使用清营法、开窍法；病邪到达血分，使用凉血透斑法、化瘀法等。不同的阶段所采用的这些具体治法中，都可融入“透法”的思想。

现在对于EGRF-TKI皮肤毒性的治疗方法有很多，单用清热解毒、泄腑通便等泻法，或者单用养血滋阴益气等补法，都不能从根本上治愈。李士懋认为，在治疗“里证”时，若运用“寒者热之，热者寒之”的治法未见疗效，可在“攻邪”的基础上，加之“给邪以出路”的治法。EGRF-TKI皮肤毒性的主要病机是燥热内伏，耗气、伤津、动血，运用“透法”使燥热之邪外达会起到不错的效果。叶天士《温热论》云：“在卫汗之可也，到气才可清气，入营尤可透热转气，入血则恐耗血动血，直须凉血散血。”不论是温病初起卫分证之辛凉解透；气分证之清肺润燥、通腑泄热；营分证之清营凉血、透热转气；还是血分证之清热解毒、凉血散血，均为去其壅滞，舒展气机。温病之中，只要有热邪存在，无论其属于卫气营血哪一阶段，均属郁热。而叶天士所提出的治疗大法，无一不采用透法。叶天士《温热论》中所载“清热透表”“透风于热外”“透汗为要”“清凉透发”“战汗透邪”“泄湿透热”“透热转气”“急急透斑”“养正透邪”等治法，概括起来就是宣透、清透、转透、养透这四类，涵盖了卫气营血各个阶段。宣透即宣肺透表，清透即清热透邪，转透即透营转气，养透即养阴透邪。EGFR-TKI皮肤毒性虽然未必按卫、气、营、血的次序传变，但不管病邪停留在何阶段均属温病的范畴，因此“透法”可以贯穿始终。而在“透法”的基础上，辅以清热化痰、益气活血、养阴生津等，可让蕴结肺卫、肌表的热毒更好地透发出去。

要让“透法”在EGFR-TKI皮肤毒性治疗中发挥最大作用，就需根据EGFR-TKI皮肤毒性患者的情况进行辨证论治，而“卫气营血”辨证无疑是最合适的辨证体系。若皮肤毒性表现为皮肤瘙痒、丘疹，疹色红或不红，且多局限于头面部，当辨为风热型（卫分证）。此型多为温病初起，邪气伤肺，肺卫不固，则风热之邪从侵入皮毛，与卫气相搏，病症表现在皮毛。《素问·太阴阳明论》云“伤于风者，上先受之”，治宜辛凉解表，宣肺泄热，方可用桑菊饮加减。若表现为脓疱样皮疹，质地饱满，触痛明显，搔之易破，破则溢脓，当辨为湿热型（气分证）。此型属温病里证，此时温邪较盛，正气亦不衰，邪气入里，正邪交争，可内传肺、胃、大肠等脏腑，治宜清热解毒，透疹利湿，方可用五味消毒饮加减。若表现为斑疹灼热痒痛，色鲜红，伴见心烦难眠，甚或谵语等神志异常的表现，当辨为血热型（营分证）。此型多为气分证不解，邪气继续深入，或邪气直接深入营分，热毒灼伤营阴，“心主血属营”营分受邪影响到了心包的功能。治宜清热凉血宁心，方可用清营汤加减，体现了叶天士“入营犹可透热转气”的治疗大法。若表现为皮疹出血，累及多部位，出现吐血、衄血等，当辨为津伤型（血分证）。此型热毒深入，耗血动血，瘀热互结，临床上的此证极为少见，治疗宜清热解毒，凉血散血，方可用犀角地黄汤加减。此外，肿瘤患者多为年高之人，先后天之精气不足，气虚血亏，阴虚血燥。因此，在温病“透法”的治法下，可加用“养正”的用药思想。根据临床表现的不同施以补气养血、滋阴润燥之法，祛邪不伤正气。

4 小结

EGFR-TKI在治疗非小细胞肺癌中的作用越来越重要，但其在治疗过程中可产生皮肤毒性、腹泻、出血等副反应，降低了患者的生存质量，如何避免其在治疗过程中的副反应已成为广大医生关注的问题。皮肤毒性为最常见的不良反应，包括脱发、皮肤干燥、光敏、瘙痒、丘疹、甲沟炎等，通常认为是由于EGFR-TKI干扰了滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路而导致的。西医治疗主要是运用糖皮质激素、抗生素外涂，并口服氯雷他定、多虑平等药物，可起到一定作用，但往往易反复。中医药治疗可以取得较好疗效。根据温病学理论，选用“透法”作为其治疗大法，根据疾病“卫气营血”的各个阶段，灵活运用“宣透”“清透”“转透”“养透”等治法，将“透法”融合于传统的治疗“八法”之中，给临床治疗EGFR-TKI皮肤毒性提供思路。同时，在今后的研究中，也可以根据该思路开展一系列临床及实验研究，丰富温病“透法”治疗EGFR-TKI的现代理论基础，以便更好地预防和治疗该症，提高患者的生活质量。