内镜下乳头括约肌切开术治疗肝内胆管结石病的现状*

禹 雪 综述 凌晓锋 审校

(北京大学第三医院普通外科，北京 100191)

肝内胆管结石病是常见的胆道疾病，患病率具有明显的地区差异，东亚和东南亚地区患病率高，为2%～2.5%，西方国家肝内胆管结石病罕见，患病率为0.6%～1.3%。东亚地区如日本、韩国和中国对该疾病的治疗有较深入的研究。肝内胆管结石病虽属于良性胆道疾病，但常伴有胆管炎反复发作，导致肝脓肿、肝脏萎缩、纤维化，尤其部分肝内胆管结石病患者可进展为肝内胆管细胞癌[1,2]，使患者预后不佳。随着微创时代的到来，介入、内镜等治疗方法越来越受到重视。内镜下乳头括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy, EST) 越来越多地应用于肝内胆管结石病的治疗，但是EST治疗肝内胆管结石病存在许多争议。本文对EST治疗肝内胆管结石病进行文献总结，为今后临床实践提供参考。

1 Oddi括约肌

人们已认识到Oddi 括约肌在维护胆道系统与胰管系统的正常压力、胆道与胰管系统的无菌状态以及阻止十二指肠液反流等方面具有不可替代的作用；损伤Oddi 括约肌与严重的反流性胆管炎、结石复发密切相关[3,4]。保护Oddi括约肌结构和功能的完整性受到越来越多学者和外科医生的重视。

肝内胆管结石病的各种治疗方法中对是否保留Oddi括约肌结构和功能的完整性有不同的观点。保留Oddi括约肌的主要手术方式包括肝脏部分切除术、保留Oddi括约肌的肝门胆管狭窄成形皮下盲襻埋置术(Oddi sphincter-preserved cholangioplasty with hepatico subcutaneous stoma，OSPCHS)，共同特点是通过病肝切除、胆管狭窄矫正等解决上游病变的同时，均保持Oddi括约肌功能的完整性，疗效得到大多数胆道外科医生的认可。废除Oddi括约肌的手术方式主要是胆肠吻合术，长期随访结果显示与结石和胆管炎复发以及胆管癌的发生密切相关。随着微创时代的到来，内镜逆行胰胆管造影 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP) 联合EST的非手术治疗方法越来越受到重视。由于EST无需全身麻醉和开腹，经自然腔道取石，患者痛苦小，因此，EST在肝内胆管结石病治疗中的应用日益增多，并且有超越手术治疗的趋势[5]。但是EST破坏Oddi括约肌的结构，对其功能的完整性是否有影响仍存在争议，如何评价EST在肝内胆管结石中的治疗地位成为焦点[6]。

2 EST治疗肝内胆管结石病的适应证、禁忌证与并发症

Kawai等[7]最早报道采用EST治疗胆总管结石，随后EST应用范围扩大，可采用取石网篮或气囊导管清除肝内胆管结石。绝大多数学者认为EST治疗肝内胆管结石具有很大的局限性。对于肝内结石数目较少，主要分布于Ⅰ级肝管，不伴胆管狭窄或经球囊扩张能解除狭窄患者，可考虑EST治疗。对于肝内多发结石分布广泛，胆道狭窄不能有效处理的患者，EST治疗是禁忌证，因为EST破坏括约肌功能，感染及反流引起的胆管炎反复发生会导致胆管狭窄及较高的结石再发率。EST创伤小，恢复快，EST操作有关的心脑血管意外以及死亡等并发症少见，主要的并发症包括术后胰腺炎、出血、腹膜后穿孔[8,9]，EST后Oddi括约肌功能受到不同程度的破坏[10，11]，EST后胆道积气发生率为19%～42%[12,13]，88%～100%的患者胆道内可见细菌[14，15]。胆管癌的发生与Oddi括约肌功能的丧失密切相关[16,17]。反流的肠内容物、细菌污染的胆汁、胆道感染均可引起胆管上皮炎症，长期反复的炎症刺激有可能诱发胆管上皮癌变，因此，临床诊疗中一定要注意保护Oddi括约肌的功能，严格把握EST治疗的指征[18,19]。以往认为合并肝内胆管结石是EST治疗的禁忌证，由于EST创伤小，并发症低等优点，临床上应用日益广泛，目前，国际上尚无关于EST治疗的统一规范的适应证与禁忌证，这也是亟待解决的问题。

3 EST治疗肝内胆管结石病的现状

EST治疗肝内胆管结石病主要体现在以下2个方面：第一，外科医生或者消化科医生专门采用EST作为肝内胆管结石病的主要治疗手段。第二，EST作为肝内胆管结石病术前、术后的辅助治疗手段。肝内胆管结石病常合并急性胆管炎甚至急性重症胆管炎，内镜医生常常采用EST取出胆道结石，以解除胆道梗阻，控制胆道感染，改善肝功能，为患者进行决定性手术做准备；部分肝内胆管结石病患者已行手术或介入等治疗，采用EST作为残余、复发结石的取石工具。

3.1 EST作为肝内胆管结石病的主要治疗手段，疗效评价存在争议

日本全国范围内多中心调查结果统计表明[5,20]，在肝内胆管结石病多种治疗方法中，包括肝切除术、胆总管十二指肠吻合术、胆管切开取石术、肝移植在内的手术治疗比例下降，EST等微创治疗明显上升。2011年，66.7%的肝内胆管结石病患者采用非手术方法治疗，非手术治疗方法成为一线治疗，EST所占比例最多，由1998年0.2%上升至2011年22.7%，手术治疗应用于非手术方法治疗不彻底的患者。Kayhan等[21]报道日本57例肝内胆管结石行EST，仅40%的患者结石完全清除，30.9%的患者结石部分清除，另有29%的患者取石失败；合并胆管狭窄的患者取石成功率明显低于无胆管狭窄者，中位随访时间2.73年，38.5%患者结石复发。虽然EST不能实现结石完全清除，但EST治疗肝内胆管结石病无围术期死亡，仅1例因出血使取石中断，EST治疗肝内胆管结石病微创、安全，越来越多的日本外科医生将EST作为首选治疗方法。Takezawa等[22]认为EST并未完全破坏Oddi括约肌功能，通过收集、分析患者EST治疗前后胆汁中胰酶成分，EST治疗后1周胆汁中胰酶成分显著高于术前，1年后胆汁中胰酶含量与术前胆汁成分无明显差异，提示Oddi括约肌功能的损伤可以恢复。此外，由于胆管炎反复发作、结石排出刺激，部分患者本身伴有Oddi括约肌功能障碍。对于此类本身存在Oddi括约肌结构和功能异常的患者，EST并未加重其损伤。

Cheon等[23]回顾研究韩国236例肝内胆管结石病，其中20.8%采用EST治疗，38.1%采用肝切除术，41.1%采用经皮肝胆道镜取石术(percutaneous transhapatic cholangioscopic lithotripsy, PTCSL)。EST组结石清除率最低，为57.1%，肝切除组结石完全清除率为83.3%，PTCSL组为63.9%；EST组术后结石复发率最高，为25%，肝切除术组和PTCSL组分别为18%、21%。多因素分析表明，结石分布于双侧胆管、胆管狭窄、EST治疗方式为结石残留的危险因素。残余结石与术后反复胆管炎发作密切相关，残余结石组患者无症状时间明显缩短。因此，Cheon等[23]建议对于结石仅位于一侧，胆管合并狭窄，肝叶萎缩，可疑合并癌变者，行肝切除术；年龄大于80岁，肝脏功能失代偿、手术风险大或者拒绝手术的患者考虑PTCSL或EST取石。然而，另一项韩国研究[24]多因素分析表明，肝切除术(HR=0.28，95%CI: 0.12～0.65，P=0.003)、结石残留 (HR=1.77，95%CI: 1.05～2.98，P=0.033)以及结石复发(HR=4.02，95%CI: 1.31～12.36，P=0.015)是肝内胆管结石病治疗后胆管炎复发的独立预后因素，而Oddi括约肌功能受损(HR=1.26，95%CI: 0.74～2.13，P=0.393)不是导致胆管炎复发的独立预后因素，但本研究将胆肠吻合和EST同时归为Oddi括约肌功能异常组，并未将EST单独进行比较，可能导致结果存在偏倚。

但是中国学者Tan等[25]报道EST治疗肝内胆管结石病的长期随访结果与上述研究结果存在部分差异。EST治疗肝内胆管结石病的结石清除率仅为67.4%(31/46)，明显低于腹腔镜肝切除术94.6%(35/37)、腹腔镜胆管切开取石术82.9%(34/41)，3组结石复发率分别37.0%(17/46)、10.8%(4/37)、29.3%(12/41)。多因素分析提示结石残余、胆管狭窄、Oddi括约肌功能异常、ERCP/EST是胆管炎复发的独立危险因素。Ling 等[26]采用传统开放经十二指肠Oddi括约肌切开成形术(conventional open surgical transduodenal sphincteroplasty，COSTS)、EST治疗肝内胆管结石病，术后EST组胆管炎发生率(76.5% vs. 82.4%)和重症胆管炎发生率(29.4% vs. 23.5%)较术前无明显降低；COSTS组术后胆管炎发生率(86.7% vs. 100%)和重症胆管炎发生率(26.7% vs. 46.7%) 较术前亦无明显降低。EST、COSTS对Oddi括约肌的结构和功能造成影响，因此，肝内胆管结石患者须慎重采用以上治疗。但是临床上我们也发现，对部分胆管炎复发病人再次施行手术切除含有胆管狭窄和结石的病肝，如果病肝切除彻底，虽然肠内容物反流的问题依然存在，追踪随访胆管炎却不再发作；如病肝未能完全去除，则胆管炎仍将复发。这些事实表明，术后胆管炎复发的根本原因是残留在上游的胆管狭窄和结石，肠内容物反流为胆管炎复发的诱因。

肝内胆管结石病患者常合并胆管狭窄，未能有效处理的狭窄导致胆汁淤积、结石形成、胆管炎反复发作。EST联合球囊扩张、支架植入治疗肝内胆管结石合并胆管狭窄，以往的研究表明，17%～45%成功处理的狭窄出现再狭窄[27]。虽然胆道支架的植入使部分患者的结石清除率增高，但疗效并非与期待一致：①留置支架处出现再发狭窄；②长期随访部分患者并发肝内胆管细胞癌[5，28]。各国肝内胆管结石合并胆管癌的比例相近，日本为12%，韩国为9%，台湾为5%，香港为10%[23，29，30]。以往的研究[31，32]表明，胆管狭窄、结石残余、肝脏萎缩、仅仅取石的治疗方式(EST/PTCSL)为胆管癌的危险因素，而肝切除通过病灶切除降低了胆管癌的发生率。

3.2 EST作为肝内胆管结石病的辅助治疗手段，尚需进一步研究

肝内胆管结石病患者术前伴有急性梗阻性胆管炎时，EST无需麻醉，具有操作简捷、可重复性和并发症少的特点，适合高龄难以耐受手术、既往有多次胆道手术史、腹腔粘连重、不适合或不愿意行传统手术者[33]。通过EST去除肝外胆管结石，达到解除胆道梗阻，保持胆汁通畅，同时又最大限度保存有功能的肝脏组织，从而解除或缓解胆道梗阻，建议待患者全身情况改善、完善术前准备后，再行手术治疗。但EST是否会对后续的决定性手术产生影响，是否会降低其疗效，长期结果尚未见报道，这也是未来进一步研究的方向。

EST可作为术后或其他治疗手段后的辅助治疗：腹腔镜肝切除联合EST治疗伴有肝脏萎缩、纤维化、胆管癌的肝内外胆管结石；对于无肝纤维化或萎缩的复杂肝内外胆管结石采用PTCSL与EST联合的方法[28，34]。Huang等[35]报道209例肝内胆管结石病采用PTCSL治疗后结石复发、出现症状，19例采用EST辅助取石治疗，结果19例均再次出现症状，其中14例发生复发性胆管炎，余5例因胆管癌、肝脏纤维化死亡，提示EST作为辅助治疗手段效果不尽如人意。此外，尚有EST联合体外超声碎石治疗肝内外胆管结石的报道[36]，均取净结石，无明显并发症，但该方法的远期疗效未见报道。

4 小结

EST在肝内胆管结石病中的应用日益增多，为部分患者提供微创取石手段，同时也带来各种临床问题，目前尚无基于循证医学的专家共识及治疗指南，EST的适应证、Oddi括约肌的切开范围等问题亟待规范。EST的疗效评价存在争议，盲目扩大应用范围可能会带来严重后果。在肝内胆管结石病的治疗中，应重视保护Oddi括约肌功能，谨慎使用EST。

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