基于肠道菌群理论探讨针灸在治疗帕金森病抑郁中的应用*

李 元,王 顺,白 妍,范明明

(黑龙江省中医药科学院，黑龙江 哈尔滨 150036)

帕金森病临床主要表现为运动及非运动症状，其中运动症状主要包括肢体震颤、运动缓慢、行走平衡障碍等，非运动症状主要包括感觉功能障碍、睡眠功能障碍、自主神经功能障碍、神经精神症状等[1]。帕金森病伴发抑郁是最常见的非运动症状之一。流行病学提示，帕金森病伴发抑郁患病率较高，国外约为2%～90%，国内约为19.4%～72.8%[2]。动物实验显示，肠道菌群与脑-肠-菌轴是存在相互作用的，其与帕金森病的病因密切相关。针灸作为中医特色传承文化，以其综合运用经络辨证、脏腑辨证、八纲辨证和腧穴诊断为主要内容的临床诊断特色，简单、快速、准确、灵验的治疗优势传承至今[3]。按照世界卫生组织疾病分类标准,针灸可治疗及发挥协同治疗作用的病症多达461种，其中优势病症有113种，神经系统疾病多达61种[4]。本研究将围绕三者的相关性展开讨论，基于肠道菌群理论探讨针灸在临床中治疗帕金森病抑郁的应用，推测针灸或许能通过调节肠道菌群治疗帕金森病抑郁。

1 肠道菌群的研究进展

人类拥有着最为复杂的微生物生态系统，拥有超过100万亿个细菌组成的肠道微生物物种[5]。随着生物医学的发展，人们发现人体内正常存在的菌群约有1千余个，菌株超过600余个[6],其中一些常见的细菌如厚壁菌、拟杆菌、放线菌等在人体内组成了一个稳定且健康的微生物环境[7]。这一微生物环境能够帮助人体抵御外来病原的入侵[8]。无菌小鼠(GM)实验通过无菌动物在肠道及相关组织发育中表现出的广泛缺陷与野生动物相比较，发现肠道的超微结构与肠道菌群密切相关。而胃肠道是宿主免疫系统与微生物相互作用的主要部位[9]。肠道微生物不仅影响宿主的营养吸收和能量代谢，促进免疫系统发育和调节肠黏膜免疫系统，促进和抑制炎症反应，还可以通过肠-脑-菌轴影响中枢神经系统[10]。

2 肠道菌群与帕金森病抑郁发病机制

帕金森病抑郁的发病机制目前尚未完全明确，生物学因素和心理因素各占一定比例。研究表明，5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)及多巴胺(DA)的浓度和活性下降机制在帕金森病抑郁的病因中发挥着关键作用[2]。帕金森病抑郁的病因不单是中枢神经递质缺失及变性，在其发病过程中，肠神经系统(ENS)和交感神经副神经是最早、最频繁受synuclien病理影响的结构[11]。2003年Break等[12]提出帕金森病新的病理分期。其中在Break5期和6期边缘系统以及成熟新皮层出现路易小体，此期患者可能出现抑郁、认知障碍、视幻觉等问题[13]。现代医学研究表明，如果大量DA神经元在中脑黑质致密部变性死亡，意味着PD疾病的存在，这也是PD的主要病症之一，一些存活下来的DA神经元则会以路易小体的形式继续存在；通过这一介质可以检测到分布于人体中枢神经、外周神经的路易小体[14]。最新的一项研究实验表明，通过将α-突触核蛋白注射入实验鼠的胃部、十二指肠部位后，这些α-突触核蛋白会不断随着时间的推移最终到达迷走神经背核；这一动物研究也进一步证明了α-突触核蛋白能够从肠道随着时间转移到大脑[15]。这一发现也证明了肠道菌群的失调可通过脑-肠轴而影响中枢神经的调节与活动，从而引发一系列自主神经症状。Svensson等学者通过随访调查，发现进行了胃部迷走神经干切断术和选择性迷走神经切断术的5339名患者5年内的PD发病率明显降低，术后20年PD的发病率比对照组降低了约50%[16]。Scheperjans F等对72例帕金森病患者和72例对照组的肠道菌群进行焦磷测序，发现帕金森病患者肠道内普雷沃氏菌属水平明显下降[17]。

3 肠道菌群与中枢神经精神症状

临床研究表明，肠道菌群失调可导致肠易激综合征、慢性肠道炎症、糖尿病等代谢失调性疾病。但脑与肠道的联系是相互的，神经系统可通过上皮细胞释放信号至肠腔，影响肠道的分泌、消化、吸收[18]。肠道菌群亦可通过迷走神经途径、神经内分泌等途径调控中枢神经的活动[19]。临床观察及实验研究证实肠道菌群可以调节机体的情绪、疼痛、感觉、睡眠等，是多种神经系统疾病的关键调解者，其不仅能调节胃肠道，还能通过脑-肠轴影响脑的活动甚至行为[20]。肠道菌群可以影响各种神经系统的表现，如认知、学习和记忆等[21]。研究发现，拟杆菌感染与AD神经退行病变有着直接关系，且会直接导致系统性或慢性中枢神经系统炎症[22]。另外，还有研究表明人体肠道内的谷氨酸在代谢的过程中，会与革兰阳性乳杆菌、双歧杆菌产生反应，最终生成有益于人体的γ-氨基丁酸，防止人体由于缺乏γ-氨基丁酸出现情绪的低落、忧郁、认识缺陷等[23-26]。另一项基于动物体的临床实验表示，人体内的益生菌能够消除人的负面情绪，如：自闭症、阿尔兹海默症、忧郁等，益生菌的存在能够保证人体的健康[27-29]。

4 针灸对肠道菌群的影响

研究发现，针灸可通过刺激不同穴位丰富肠道菌群的多样性及增加有益菌群的数量, 进而优化肠道内环境，调整整体机能[30]。许维丹等[31]在分析对比肝硬化患者的肠道生态环境时发现，针刺不同穴位后治疗组相比对照组其乳酸杆菌、双歧杆菌数量显著升高，肠球菌、肠杆菌数量明显降低。Bailey等[32]在对猕猴肠道的动物实验中发现，在施加压力的情况下，肠道内的致病菌数量上升。侯天舒等[33]采用电针疗法对大鼠肠道内的菌群进行改善时发现，电针能够直接缓解溃疡性结肠炎的出现，提升大鼠肠道内菌群的含量以及种类。王树东等[34]通过温和灸疗法观察其对大鼠肠道菌群失调的影响中发现，温和灸关元穴能够增加双歧杆菌、乳酸杆菌数量，温和灸天枢穴可使肠杆菌、肠球菌数量有所增加。有学者认为，针灸对于人体气血津液的调整大多都能在肠道菌群的改变中体现，中医的气机升降理论或许能够很好的阐述针灸与肠道菌群间的调节关系[35]。这些研究表明了针灸对肠道菌群的调整作用，也证明了肠道有益菌群的增加对疾病的治疗有显著的影响。

5 针灸在治疗帕金森病抑郁中的应用

现代医学研究表明，针灸具备抗氧化的功能，可以降低多巴胺能神经元变性的可能性，释放突触后多巴胺的含量。其能够通过其抗抑郁机制调节多巴胺(DA)、5-HT含量以及影响兴奋性氨基酸谷氨酸及其受体的表达[36-38]。针灸在抑郁等神经精神症状方面的疗效已在临床和实验上获得肯定[39]。大量动物实验与临床研究均表明针刺可以通过影响多巴胺神经元变性、抑制减缓细胞凋亡、改善氧化应激反应、提升人体免疫力以及调节线粒体功能性障碍等方面缓解帕金森病症状，减轻药物副作用[40]。谢潇侠等[41]通过给予帕金森病模型大鼠针药合用治疗30天后发现，丙二醛(MDA)含量降低，一氧化氮(NO)含量升高。另一项国内动物研究也支持了这个观点[42]。有研究提示，抑郁症的发生与NO之间存在一定的关联性[43]，据此推测，针药合用或许能改善帕金森抑郁症状。Zhuang X等[44]在维持原有帕金森病治疗基础上针刺“双侧风池、完骨、天柱以及哑门”等颅底七穴后，患者精神抑郁的现象得到明显改善。Chen FP等[45]通过实验证明针刺百会、风池、曲池、手三里等穴位可缓解患者情绪紧张和焦虑感。雷俊[46]针刺风府、太冲穴治疗帕金森病伴抑郁，其治疗组的有效率为80.9%,治疗效果显著。夏毅等[47]将60例患者均分为治疗组和对照组，在口服多巴丝肼等西药的基础上应用针刺疗法，主穴选取百会、印堂、四神聪、太冲、三阴交，配穴根据不同证型进行加减，针刺得气后接G6805-1电麻仪，治疗组血清多巴胺的浓度明显高于对照组，治疗后的汉密尔顿抑郁量表 (HAMD) 评分也有所降低。孙妙璇等[45,48]采用Meta方法对针灸治疗帕金森病NMS的疗效进行了分析，对相关的文献资料采用了平行设计、对照研究, 证实了针灸疗法的可行性和有效性。

6 针灸或许能通过调节肠道菌群治疗帕金森病抑郁

帕金森病属中枢神经系统退行性疾病，高发于中老年群体，目前大多采取对症治疗的方案，几乎难以根治。针灸疗法通过对不同穴位的刺激，能够抑制或减缓帕金森病患者多种神经元细胞及其受体的病理性改变进而调节抑郁症状，改善疾病预后情况。肠道菌群依靠脑-肠-菌轴及不同菌属的动态调节等方式减少帕金森病患者的抑郁症状。针灸对于肠道菌群有着不错的正向调节作用。综上分析，帕金森病抑郁、针灸疗法及肠道菌群三者间存在着密切的相关性，针灸或许能通过调节肠道菌群治疗帕金森病抑郁。今后课题组将依据此方向开展更加详尽的关联性研究，发挥针灸等传统医学的优势，以肠道菌群的调节为治疗靶点，明确相关通路及作用机制，早日为帕金森病抑郁患者送去福音。