非酒精性脂肪肝与骨密度关联研究的相关进展

陈景娴 栾晓军 陈劲松

中山大学附属佛山市第一人民医院内分泌科，广东 佛山 528000

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种肝脏病理学改变与酒精性肝病相似，但无过量饮酒史，约90%不明原因肝功能受损(排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝炎等)与脂肪肝有关，且是慢性肝脏代谢疾病中最常见的一种，已经成为了主要的公众健康问题之一。近几十年来，大量研究证据表明NAFLD的患病率与肥胖率呈平行关系[1-2]。肝脏是血糖、脂肪的代谢中心，肝内三酰甘油的堆积是非酒精性脂肪肝的特点，能量不平衡和胰岛素抵抗被认为是导致肝内异位脂肪沉积最相关的因素。因此，NAFLD也被描述为代谢综合征的肝内表现。目前认为NAFLD与多种代谢通路有关联，影响着许多肝外器官，是一种多系统疾病。NAFLD可以通过联合多种因素减少骨密度(bone mineral density，BMD)，包括2型糖尿病、肥胖、维生素D缺乏、低水平的运动等。在绝经后妇女中，NAFLD是骨质疏松症的高危因素[3]。在儿童中也有相关研究表明胰岛素抵抗、炎症、NAFLD、营养因素影响骨密度[4]。目前，NAFLD导致低骨量及骨质疏松的机制尚不清楚，本文从肝纤维化、胰岛素抵抗、脂肪因子、胃饥饿素方面就NAFLD与骨质疏松的关系进行综述。

1 肝纤维化对骨密度的影响

NAFLD的疾病谱较广，从疾病进展的顺序来讲包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化及肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。肝纤维化是多种肝脏疾病(包括NAFLD)的并发症[5]，是进展中严重的慢性肝脏疾病，有研究发现超过40%的此类患者有骨折的风险，并与低骨量相关[6]。韩国的一项纳入440名无症状人群调查发现，重度肝纤维化是导致NAFLD患者骨量减少及骨质疏松的独立决定因素[7]，这可能表明肝脏炎症及纤维化进展与骨量的丢失密切相关。在一些病例对照研究中，患有NASH的儿童比未患有NASH的儿童骨量明显减少[8-9]。因此，有研究认为肝硬化是骨质疏松症的预测因素[10]。NAFLD中肝硬化患者常常伴有肝功能异常，如谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)等升高。Purnak等[11]一项关于NASH的研究表明，NAFLD中NAFL对骨密度无影响，但NASH中升高的ALT及C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)与低骨量相关，且高ALT对骨密度的恶化有协同作用[12]。也有研究发现肝硬化患者血清胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors -1，IGF-1)、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、25(OH)D水平是减少的[13]。NAFLD可通过氧化应激、促炎性细胞因子、脂毒性、多种炎症反应导致肝纤维化。肝纤维化被认为是NAFLD患者的一种严重炎症状态，纤维连接蛋白、IGF-1、RANKL/OPG系统以及TNF-α和IL-6家族等几种细胞因子在慢性肝病骨丢失的发病机制中起重要作用。破骨细胞和成骨细胞分别通过骨吸收和骨形成实现骨的重塑，生理骨重塑受骨细胞的严格调控。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎症因子可影响上述细胞并诱导骨形成和肝再生障碍之间的失衡，但是对于无症状NAFLD中肝硬化与骨密度之间通过何种机制相互关联尚不十分明确。随着NAFLD的进展，肝纤维化引起骨量减少，为减少骨质疏松的发病率，对NAFLD的早期干预是必要的。

2 胰岛素抵抗对骨密度的影响

NAFLD患者中存在胰岛素抵抗及代谢紊乱。胰岛素抵抗是指各种原因导致胰岛素的作用效率下降，从而代偿性地分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖稳定，但干预了脂质代谢，减少肝糖原产生，促进脂肪生成，导致三酰甘油蓄积在肝脏。胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)评分作为胰岛素抵抗临床指标，在NAFLD患者中比正常人高，而胰岛素抵抗可以加强NAFLD的致病作用。胰岛素抵抗不仅在肥胖、糖尿病合并NAFLD患者中观察到，而且在瘦体重和正常糖耐量试验中也观察到。韩国的一项纳入3 113名男性的横断面研究表明，胰岛素抵抗与高风险骨质疏松及骨量减少相关[14]。韩国的另一项纳入14 485名成年人的研究发现，在脊椎、股骨颈、髋部的BMD与HOMA-IR呈负相关[15]。同时也有研究发现胰岛素抵抗对BMD具有独立作用[16]。在非糖尿病患者并处于骨量峰值年龄的男性中，胰岛素抵抗对骨小梁及骨皮质厚度有着负面影响[17]。另外，胰岛素抵抗可促进NAFLD患者肝纤维化程度进展，双重作用减少骨量。这些研究均表明胰岛素在骨代谢中起着相反的作用，可以从全身各部位的骨密度中体现。但也存在一些不同观点，如有些研究发现高胰岛素血症及胰岛素抵抗伴随着高容积骨密度，且胰岛素抵抗患者发现较小的骨大小、更大的容积骨密度、良好的骨微结构[18-19]。此外，也有研究发现胰岛素抵抗可通过增强骨形成代谢影响骨密度[20-21]。因此，胰岛素抵抗与骨密度的关系非常复杂而又存在争议，是否存在双向调节机制，需要更多的证据支持。肝脏胰岛素抵抗可认为是一种炎性状态，包括炎症细胞、炎症因子、趋化因子。有些炎性因子可能与胰岛素抵抗导致骨量减少的潜在机制相关，例如TNF-α、IL-1、IL-6、MCP-1。这些因子抑制了胰岛素受体信号，减弱了肝脏及骨骼肌胰岛素敏感性[22]。有研究表明，炎症标志物升高的NAFLD患者骨量减少及骨质疏松性骨折风险增加[23-24]。胰岛素抵抗与骨密度之间的联系有待更多的研究证据，另外，改善NAFLD中胰岛素抵抗状态是否改善骨量情况，目前仍未有证据。

3 脂肪因子对骨密度的影响

脂联素(adiponectin)是内脏脂肪细胞表达及分泌的脂肪因子，它通过激活AMP激酶信号传导的两种受脂联素(受体1和2起作用)。肝脏表面存在大量脂联素受体2。有研究证据表明脂联素可减轻胰岛素抵抗、肝脏炎症、肝纤维化进展等[25-26]。内脏肥胖和胰岛素抵抗状态如NASH、动脉粥样硬化和2型糖尿病的血浆脂联素水平显著降低。此外，血清脂联素水平与内脏脂肪量及体质量指数(bone mass index，BMI)呈相反的关系，在代谢综合征、2型糖尿病、心脏疾病患者中常常观察到血清脂联素下降[27]。有研究观察到NAFLD患者中血清脂联素水平低[28]，但成功减肥后脂联素及其特异性受体的肝脏表达增强[29]，低脂联素也是胰岛素抵抗其中潜在机制之一[30-31]。同时，随着NAFLD患者病情的恶化，脂联素水平则越低[32]。多项研究发现，脂联素可调节外周胰岛素活动及显著降低胰岛素抵抗[33-34]。以前认为脂联素主要涉及到脂肪及能量代谢，但近期有研究表明其在骨质代谢及骨密度方面也有重要作用。有研究表明，脂联素促进骨形成，抑制骨吸收[35]。同时，脂联素也是成骨细胞分化和矿化的刺激物。在小鼠身上发现，脂联素抑制破骨细胞分化，促进骨髓干细胞分化成成骨细胞[36]。这些研究证据均支持低脂联素是NAFLD及胰岛素抵抗小鼠有低骨量的潜在机制。同样，骨质疏松患者的低骨量也常伴随着低脂联素[37]。脂联素可能在骨骼稳态和新骨形成中具有重要作用。其机制为：脂联素直接影响成骨细胞和破骨细胞，通过p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路刺激人成骨细胞的增殖和分化。同时，脂联素通过刺激核因子-κB配体(RANKL)的受体激活剂和抑制成骨细胞中骨保护素的产生来间接影响破骨细胞，但是这些结论存在争议。在一些研究中调整了BMI及脂肪量协变量后，脂联素对BMD是负相关且有独立作用[38-40]。目前需要更深入的研究阐明脂联素对骨质代谢的影响。

4 胃饥饿素对骨密度的影响

胃饥饿素(ghrelin)是一种由胃产生的多功能肽类激素，可控制食欲、食物摄取、体重。血液中存在酰基化与非酰基化两种形式的胃饥饿素，其中酰基化胃饥饿素是活化形式。胃饥饿素可通过MAPK蛋白激酶通路加强成骨细胞的增值及分化[41]。在健康成年大鼠中可观察到胃饥饿素增加成骨细胞数量、DNA合成、骨密度[42]。目前大部分流行病学研究提出胃饥饿素与骨量之间有积极的联系[43-44]。同时少部分研究认为胃饥饿素与骨密度之间没有联系[39，45-46]。有研究发现，胃饥饿素浓度在肝纤维化病理分级>2的NASH患者中是病理分级<2的两倍[47]，这说明胃饥饿素在对肝纤维化进展起重要作用。在健康成年大鼠NAFLD模型中血胃饥饿素促进氧化应激作用以及增强NAFLD诱导肝脏损伤作用[48]。这些观察研究说明了胃饥饿素在NAFLD和骨质疏松的病理机制均有重要作用，但胃饥饿素在NAFLD和骨质疏松关联之间扮演怎样的角色，尚缺乏重要的临床及基础研究证据，可能是在未来研究中的一个方向。

5 小结

NAFLD是多系统疾病，不仅仅局限于肝脏，它有多种肝外表现及并存疾病，如糖尿病、心血管疾病、慢性肾脏病、骨质疏松等。NAFLD的全球患病率逐年上升，治疗和预防面临巨大挑战。目前越来越多的研究证据表明NAFLD与低骨量之间有复杂的联系，且两者之间相互影响。虽然多个临床或实验研究发现NAFLD可通过纤维化程度、胰岛素抵抗、脂肪因子、胃饥饿素等影响骨密度，但其确切机制有待进一步研究，具体的病理生理机制也需明确。这对于NAFLD患者的骨质疏松预防有重要意义。