马来酸桂哌齐特的合成方法研究进展

侯媛芳

（重庆华森制药股份有限公司，重庆 401121）

马来酸桂哌齐特（Cinepazide Maleate，1），化学名称为（E）-1-[（1-四氢吡咯羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂酰基）哌嗪顺丁烯二酸盐，由法国赛诺菲-安万特制药公司开发，用于心、脑及外周血管方面疾病的药物，最早于1974年在法国批准上市，我国于2002年由北京四环制药最早仿制上市。马来酸桂哌齐特是一种外周血管扩张剂，广泛用于心、脑及外周血管方面的疾病：如冠心病，心绞痛，心肌梗塞，下肢动脉粥样硬化等[1-2]，其化学结构式如下1所示。

本文根据有关马来酸桂哌齐特的文献报道合成方法，结合其合成过程中的起始原料，对目标化合物1的合成方法进行综合描述。

1 合成方法归纳总结

马来酸桂哌齐特Base的结构主要由两大基团构成，即3，4，5-三甲氧基肉桂酰基和1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪基两部分。因此，本文将根据这两个主结构片段来进行合成路线的归纳总结。

1.1 合成路线一

合成路线一如图1所示[3]：以3，4，5-三甲氧基肉桂酸和1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪为起始原料得到化合物1。该路线合成步骤较少，收率高，但3，4，5-三甲氧基肉桂酸和1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪价格昂贵，限制了其工业化放大生产。

图1 合成路线一

1.2 合成路线二

合成路线二如图2所示[4]：以3，4，5-三甲氧基肉桂酸和四氢吡咯烷为起始原料合成。该路线与路线一相比，不同之处在于将关键中间体1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪的合成工艺往前延伸了两个合成步骤，避免了购买价格的昂贵中间体，工艺的成本有所降低。路线的关键步骤为氯乙酰吡咯烷与哌嗪盐酸盐的缩合反应，若反应条件控制不当，容易生成哌嗪的二取代产物，造成收率降低，成本升高。

图2 合成路线二

1.3 合成路线三

合成路线三如图3所示[5-6]：以3，4，5-三甲氧基苯甲醛和四氢吡咯烷为起始原料合成化合物1。该合成路线与路线二相比，将关键中间体1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪和3，4，5-三甲氧基肉桂酸二者的合成工艺均往前延伸，避免了直接购买两个价格昂贵的中间体，工艺成本较路线二进一步降低。该路线的关键步骤为wittig反应得到的中间体，只要该步骤控制得当，该路线有望成为商业化放大生产的主要合成路线。

图3 合成路线三

1.4 合成路线四

合成路线四如图4所示[7]：以3，4，5-三甲氧基肉桂酸和四氢吡咯烷为起始原料合成化合物1。该合成路线与路线二相比，不同之处在于哌嗪是与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应得到4-（3，4，5-三甲氧基肉桂酰基）-哌嗪。这样合成路线设计的好处在于哌嗪是与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应，因为空间位阻的原因容易得到哌嗪的单取代物。因此该路线较路线二容易进行反应条件控制，收率将更高。

图4 合成路线四

2 讨 论

从以上合成路线，得出以下结论：（1）路线一合成步骤少，收率相对较高，但起始原料价格昂贵，限制了工业化放大生产的可行性；（2）路线二避免了直接购买价格昂贵的中间体，工艺成本有所降低，但该路线易因反应条件控制不当生成哌嗪的二取代产物，造成收率降低，成本升高；（3）路线三将关键中间体1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪和3，4，5-三甲氧基肉桂酸二者的合成工艺均往前延伸，避免了购买两个价格昂贵的中间体，工艺成本较路线二进一步降低，该路线有望成为商业化放大生产的主要合成路线。（4）路线四避开了价格昂贵的中间体1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪，但未避开价格较贵的3，4，5-三甲氧基肉桂酸，因此限制了其工业化放大生产。

综上所述，合成路线三因原药易得，生产成本低，最适合用于工业化放大生产。

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