培坤丸联合达英-35对PCOS患者激素、子宫内膜、炎性因子及妊娠结局的研究

邝国超，冯文图，邝爱华 [珠海市第二人民医院(珠海市中西医结合医院)，广东 珠海 519000]

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，POCS)是妇科内分泌临床最常见的疾病，保守估计育龄妇女中PCOS的患病率为5%～10%[1]，病因尚未明确，在临床上的主要表现为月经稀发、闭经、多毛、肥胖、不孕、痤疮等，容易并发糖尿病、冠心病，增加了子宫内膜癌的发生率[2]。本研究将患者随机分为三组，分析培坤丸联合达英-35对性激素、炎性因子、子宫内膜及卵泡、妊娠结局的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2016年1月～2017 年12月珠海市中西医结合医院治疗的100 例PCOS 患者作为研究对象，分为达英组32例、培坤丸组30例、达英+培坤丸38例。三组患者在年龄、病程、生育史、身高、体重、体质量指数(BMI=体重/身高2)、腰围等资料上差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1、表2。

1.2诊断标准：参照2003年制定的鹿特丹标准[2]： 持续无排卵或偶发排卵； 卵巢多囊样改变：B超见双侧或一侧卵巢见直径为2～9 mm的卵泡>12个，或卵巢体积>10 ml；患者有高雄激素的临床症状，如多毛、痤疮等和(或)生化提示高雄激素血症。上述3项判断标准中符合2项，并排除其他因素导致的高雄激素疾病。

1.3纳入标准：符合诊断标准，子宫形态正常、双侧卵巢无生理性囊肿、黄体囊肿或卵巢肿瘤，输卵管造影示至少有一侧输卵管通畅，男方精液检查正常。

1.4研究方法：指导纳入研究的患者填写基本资料如年龄、婚育史，由研究者对患者进行身高、体重、腰围的测量，记录患者月经周期情况。于月经或用药撤退性出血的第3天抽血查性激素，包括促卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)以及C-反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素6(IL-6)，于卵泡中期(卵泡直径在13～15 mm)及卵泡晚期(卵泡直径>18 mm)行阴道彩超了解子宫内膜厚度、>14 mm卵泡个数。

组别例数年龄(岁)病程(年)生育史(胎)达英组3229 61±7 4183 71±1 410 98±0 72培坤丸组3031 98±7 3543 92±1 051 02±0 63达英+培坤丸组3830 82±6 9524 02±1 531 10±0 90P值0 4350 5760 873

组别例数身高(m)体重(kg)BMI腰围(cm)达英组321 60±0 1261 43±8 8920 64±1 5286 45±12 99培坤丸组301 59±0 1860 95±6 8721 04±1 1383 82±11 83达英+培坤丸组381 61±0 1558 99±7 5421 62±1 3184 09±12 21P值0 4860 8610 7430 779

运用随机数字法将患者随机分为三组：达英组、培坤丸组及达英+培坤丸组。达英组在自然月经或撤退性出血第5天开始口服达英-35(含炔雌醇0.035 mg+醋酸环丙孕酮片2 mg，注册证号：H20090503，药物批准文号：国药准字j20100003)治疗，1片/d，连续服用21 d，停药后出血的第5天开始服用下一周期，共3个月经周期。培坤丸组于月经或撤退性出血第5天起开始口服培坤丸(生产企业：陕西紫光辰济药业有限公司，药物批准文号：国字准药Z61021278)，9 g/次，2次/d，共21 d，用温水或黄酒送服。连续服用3 个月经周期。达英+培坤丸组则同时服用两种药物。

第四个周期于月经或撤退性出血的第3天抽血复查性激素六项、CRP、TNF-α、IL-6，于卵泡中期(卵泡直径在13～15 mm)及卵泡晚期(卵泡直径>18 mm)行阴道彩超了解子宫内膜厚度、>14 mm卵泡个数等。如B超监测见成熟卵泡时给予注射HCG5000U以促使卵泡排出。若无优势卵泡形成或排卵失败于下次月经第5天重复3个促排卵周期，若仍无优势卵泡或排卵失败，则认为促排卵方案失败。

2 结果

2.1PCOS患者性激素水平变化：达英组及达英+培坤丸组治疗后LH、LH/FSH、T均较治疗前下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，其余指标差异无统计学意义(P>0.05)；培坤丸组治疗后FSH、T、PRL、E2与治疗前比未见明显差异，但LH、LH/FSH较治疗前下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，其余指标差异无统计学意义(P>0.05)，在组间对比中，达英+培坤丸组比达英组及培坤丸组LH、LH/FSH下降更明显，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表3、表4。

组别例数FSH 治疗前 治疗后 LH 治疗前 治疗后 LH/FSH 治疗前 治疗后 达英组322 89±0 542 41±0 887 89±1 934 39±1 93①②6 82±5 941 85±0 42①②培坤丸组302 98±0 392 83±0 398 02±1 994 33±0 82①②7 53±4 891 46±0 38①达英+培坤丸组383 11±0 343 01±0 927 28±1 522 53±0 62①7 46±5 011 03±0 29①

注：与治疗前后比较，①P<0.05；与达英+培坤丸组比较，②P<0.05

组别例数E2(pmol/L) 治疗前 治疗后 P(nmol/L) 治疗前 治疗后 T(nmol/L) 治疗前 治疗后 达英组3215 89±1 3114 97±1 4211 97±1 7412 41±1 699 88±1 326 53±0 73①②培坤丸组3014 88±0 9713 34±1 5112 53±1 3511 64±1 5310 02±1 458 92±1 28②达英+培坤丸组3813 99±1 3513 89±0 4411 56±1 8812 96±1 449 76±1 413 51±0 41①

注：与治疗前后比较，①P<0.05；与达英+培坤丸组比较，②P<0.05

组别例数CRP(mg/L) 治疗前 治疗后 IL-6(U/ml) 治疗前 治疗后 TNF-α(g/L) 治疗前 治疗后 达英组326 64±0 795 84±1 574 88±0 914 32±0 891 12±0 081 10±0 10培坤丸组306 03±0 533 91±0 84①4 93±0 534 87±0 531 13±0 121 12±0 09达英+培坤丸组387 12±0 823 32±1 09①4 92±0 614 92±0 611 14±0 151 13±0 14

注：与治疗前比较，①P<0.05

2.2PCOS患者炎性指标水平变化：达英组治疗前后CRP、IL-6、TNF-α的差异无统计学意义(P>0.05)。培坤丸组及达英+培坤组丸组治疗后CRP与较治疗前下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，而IL-6、TNF-α与治疗前比未见明显差异，不具有统计学意义(P>0.05)。详见表5。

2.3PCOS患者治疗前后B超变化：达英组治疗后子宫内膜厚度与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)，>14 mm卵泡个数较治疗前无明显增加。培坤丸组及达英+培坤丸治疗后子宫内膜无明显厚度增加，差异不具有统计学意义(P>0.05)，但两组患者治疗后>14 mm卵泡个数均增加，而培坤丸+达英组比培坤丸组增加明显，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表6、表7。

组别例数卵泡中期卵泡晚期P值达英组326 89±1 868 33±1 790 562培坤丸组307 39±1 698 57±1 860 853达英+培坤丸组386 97±2 018 30±1 250 410

表7患者治疗后>14 mm卵泡个数、排卵率以及各组妊娠率对照

组别例数>14mm卵泡个数(个) 卵泡中期 卵泡晚期 有排卵患者数[例(%)]成功妊娠患者数[例(%)]达英组3251210(31 25)1(3 13)培坤丸组3081512(40)1(3 33)达英+培坤丸组38112120(52 63)2(5 26)P值0 0410 0370 0390 392

2.4PCOS患者治疗后的排卵情况：达英组、培坤丸两组的排卵率差异无统计学意义(P>0.05)，达英+培坤丸组排卵率比达英组、培坤丸两组相比上升，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5PCOS患者治疗后的妊娠结局：三组患者治疗后妊娠率差异无统计学意义(P>0.05)。详见表7。

3 讨论

3.1多囊卵巢综合征的治疗及困惑：多囊卵巢综合征(PCOS)患者多存在高雄激素血症，常表现为月经失调、不孕、肥胖、多毛、痤疮等症状，且常合并胰岛素抵抗，两者互相影响。已有研究证明胰岛素抵抗程度高者卵巢多囊性改变及高雄激素血症更明显[3]。所以在治疗上，西医常运用避孕药以降低雄激素、调节月经，同时运用二甲双胍、格列酮类药物减轻胰岛素抵抗。而对于有生育要求的患者，在降低雄激素的基础上促排卵以达到治疗不孕的目的。本研究运用的达英-35调节月经及降低高雄激素的作用已经得到临床的广泛认可，成为治疗PCOS，特别是雄激素升高的PCOS患者的一线治疗药物。可是一旦停服达英-35，部分患者仍无法自然排卵，月经周期延长、闭经等症状很快再次出现。故目前专家学者均在致力于寻求停用避孕药后患者能恢复自然排卵的治疗方法。另一方面，有专家发现PCOS患者体内CRP水平显著高于正常人,且与胰岛素敏感度呈反比，降低CRP可能有助于改善PCOS患者症状[4]。所以如何减轻PCOS患者的慢性炎性反应也成为一个新课题。

3.2多囊卵巢综合征的中医认识及用药：PCOS无统一中医病名，常诊断为月经延后、闭经、不孕等。本病多因脾肾阳虚，气血无力运化导致痰湿、气滞或血瘀，痰瘀壅塞冲任胞宫，致经水不行，排卵不畅，故而不孕[5]。其中肾虚是发病关键，需以补肾调冲任为基本治法。已有文献证明补肾调冲药有类似性激素作用，能调整下丘脑-垂体-卵巢轴激素水平[6]。培坤丸药物中的杜仲、山茱萸、核桃仁补肾填精，黄芪、白术、茯苓、甘草健脾益气，陈皮、砂仁理气，当归、白芍、川芎、熟地黄组成四物汤这一补血活血基本方，沙参、麦冬、酸枣仁、龙眼肉、五味子、远志具有养血的作用，艾叶暖宫调经，针对性治疗肾虚之月经不调及久不受孕。

3.3培坤丸对PCOS患者性激素的影响：本研究中三组患者LH、LH/FSH均下降，但达英+培坤丸组效果更明显，说明达英及培坤丸均有调节内分泌的作用，两者合用作用增强。达英-35组及达英+培坤丸组T值均下降，而培坤丸组T值无明显下降，说明单用培坤丸对降低雄激素水平帮助不大，原因可能在于部分雄激素偏高的患者存在痤疮等症状。《素问·生气通天论》认为：“寒薄为皶，郁乃痤。”《医宗金鉴·外科心法要诀》曰：“此证由肺经血热而成。”即痤疮明显的PCOS患者在中医理论中属热证，而培坤丸并无明显清热的作用，药不对证则效果不明显。

3.4培坤丸对炎性反应指标的影响：目前研究表明，脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子通过各种途径参与了炎性反应，是引起胰岛素抵抗的重要原因[7]，而在中医看来，肥胖属于“痰湿”，只是一种病理产物，是标症，其本多为脾肾两虚。治病必求其本，培坤丸能益气健脾，补肾填精，进一步袪痰湿，可能减轻脂肪细胞引起的慢性炎性反应。本研究中培坤丸组及达英+培坤组丸组治疗后CRP与较治疗前下降，说明培坤丸确实有助于减轻患者的慢性炎性反应程度，原因可能就在于此。

3.5培坤丸对子宫内膜及卵泡的影响：有研究表明，补肾调冲中药有明显增厚子宫内膜作用[8-9]，临床上多用于治疗早衰及人流后子宫内膜薄。本研究中三组患者子宫内膜厚度无明显变化，但培坤丸+达英组及培坤丸组治疗后成熟卵泡的数量多于达英组。考虑PCOS患者多数稀发排卵，子宫内膜长期受单一雌激素刺激可能存在子宫内膜过度增生状态，部分患者治疗前子宫内膜即偏厚，故具有补肾作用的培坤丸对子宫内膜的作用不明显。而本研究表明单用培坤丸或加用培坤丸均可促进患者的自然排卵，形成成熟卵泡。

3.6培坤丸对PCOS患者治疗后的排卵情况及妊娠结局：本研究达英+培坤丸组排卵率比达英组、培坤丸两组相比上升，说明达英+培坤丸可促进卵泡排出，有助于最终受孕。由于本研究主要探讨达英+培坤丸治疗后自然排卵情况，故卵泡早期未予克罗米芬或来曲唑促排卵，所以排卵率不高，最终三组受孕率无明显差异。

综上所述，达英联合培坤丸有助于调节PCOS患者的内分泌，减轻炎性反应，促进患者自然排卵。但针对有迫切生育要求的PCOS患者是否能提高妊娠率，停药一段时间后是否仍然能自然排卵、激素水平是否会反弹等问题，仍待进一步研究。

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