帕金森病伴冻结步态的研究进展

丁 园 崔桂云

徐州医科大学附属医院神经内科，江苏 徐州 221000

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)作为一种常见的老年慢性疾病，65岁以上老年人群患病率1%～2%，85岁以上为3%～5%[1]，随着年龄的增加患病率成倍增加。冻结步态(freezing of gait，FOG)是发生于帕金森病患者中晚期的一种特殊步态障碍，其特征是突然发作和短暂发作，不能产生有效的前向步伐。在启步、转身、通过狭窄的空间、即将达到目的地、巨大的压力状态下、情绪焦虑抑郁、双重任务和负重时往往会诱发或加重冻结步态。研究显示，60%的PD晚期病例可出现冻结步态，而早期亦可有7%的发病率[2]。FOG是PD患者致残的重要原因，FOG的发生严重影响PD患者的生活质量和预后，加重了患者家庭的经济负担和照料者负担。研究表明，PD患者人均经济负担分别占家庭年收入和人均年收入的 17.9%和48.0%。为加强临床对FOG进一步的认识，为临床治疗方案提供合理的指导，现从PD伴FOG的不同分型角度出发，结合临床特征及分类、评估工具与方法、发生机制、治疗与管理作一综述。

1 临床特征及分类

FOG是一种常见于PD中晚期患者异常步态，也可见于大多数非典型的PD患者。同时，FOG能单独发生于原发性进行性冻结步态、进行性核上性麻痹及其他疾病的患者中。在PD中，冻结步态的发生与疾病的严重程度有关[3-5]。如果FOG是患者的首发症状之一，且在早期就出现，则极可能为非典型的PD。当然，冻结并不限于下肢步态，也可以发生于上肢关节交替重复的运动中和话语交谈过程中[6]。

临床上典型的FOG的表现常为患者主观感觉双足被磁铁吸引般粘在地面上，足部不能抬离地面或抬高幅度极小，或伴双腿的膝关节的交替颤抖，亦或是步伐节奏明显增快和步距明显缩小的慌张步态，但一般症状可不对称，主要累及单侧下肢。通常在启动、转弯、接近目标等情况下发生，但通过狭窄过道或门槛、处于拥挤嘈杂场所、双任务干扰、时间压力和心理应激事件可诱发或加重。在PD患者的步态异常中以下表现更为突出：(1)在原地踏步时，步伐的连贯性和准确性降低；(2)直线行走时的速度减慢，同时会出现较高的步态变异度，主要表现出步伐之间的宽度差距变大和不同步伐周期所用的时间长短不一；(3)转弯时或执行双重任务时双下肢协调障碍更为突出，转弯时弧度明显增加[7]。根据FOG表现形式的不同，冻结步态可以分为3种形式：(1)小步伐拖足行进型：类似于慌张步态；(2)原地震颤型：克服步行阻滞而出现双腿(膝关节)交替颤抖，且震颤明显；(3)完全运动不能型：肢体与躯干不能移动；或依据多巴胺能药物对症状的影响将其分为三种类型：(1)多巴胺反应型(dopamine-responsive FOG)：患者对多巴胺药物敏感，可能与中枢多巴胺的丢失有关，FOG主要出现在开期；(2)多巴胺抵抗型(dopamine-resistant，FOG)：患者对多巴胺类药物不敏感，可能与脑内非多巴胺能损伤有关，FOG主要出现在关期；(3)多巴胺诱导型(dopamine-induced，FOG)：可能由多巴胺能药物的应用而产生，FOG开期、关期均出现。

2 冻结步态的评估工具与方法

由于FOG的突发性及不可预测性，临床准确评估常较困难。虽然很多患者在“关”期出现典型的FOG，但在实际的临床环境中可能并不会出现，因患者自己平时居住的空间相较于医院的走廊更狭窄，所以FOG更不太可能会发生在宽敞的医院走廊。即对于PD患者需要可靠的工具确定步态障碍的严重程度，并评估干预的效果。

详细的病史采集为准确识别FOG的第一步。为明确病人是否了解FOG是什么，采用以下方法：(1)向患者描述FOG的具体情形；(2)评估人员自己模仿步态的冻结；(3)播放典型FOG的视频。需要仔细询问患者出现冻结时的具体情形，如常见的发生地点、时间、诱发因素、发作频率、持续时间及缓解因素等。同时可以使用NFOG-q(新冻结步态调查问卷)帮助评估患者FOG的严重程度、药物疗效与FOG发生的关系以及FOG出现的时间(开期、关期还是开期关期均出现)。最后，需要询问是否出现跌倒以及跌倒的类型，因为冻结步态的发作常常是PD患者跌倒的主要原因。

但这些被用来评估的评定量表主观性较强，其有效性和可靠性有限。为克服这些局限性，可穿戴式传感器以及三维步态分析系统作为新的工具，正在逐渐成为一种客观的、不断获取患者冻结步态信息的方法。HAUSDORFF等[8]通过时间序列及分形分析方法定量描述了PD患者FOG发作期间平均步幅时间波动变化且步行节奏明显受损；ALBERTO等[9]通过数据挖掘和人工智能系统能识别出PD患者FOG发生时运动波动的存在及FOG的严重性；PHAM等[10]通过在脚踝安装传感器，并对加速度器的频谱进行分析，定义冻结指数 (freeze index，FI)为冻结频率带中的能量与运动频率带中的能量之比，FI 越大说明患者冻结步态越严重。TUG试验(Time Up and Go)可用于评估PD患者的步态平衡性和稳定性，但在疾病早期的检测效力不高，且对冻结步态的诱发准确性较低，于是SALARIAN等[11]在2010年进而提出了新的ITUG(Instrumented Timed up and go)，即通过坐位-站立、步行7 m(稳态步态)、转弯、转弯-坐下这四个阶段采集数据，为步态和姿势转换提供了大量的定量结果。SILVA DE LIMA A L团队2017年通过在PubMed和Web数据库中使用概念关键词系统检索并分析27篇相关文献发现，可穿戴系统监测FOG在实验室环境中已经得到很好的验证，其敏感性(73%～100%)和特异性(67%～100%)的有效性度量也肯定；可穿戴传感器在FOG的监测与评估方面的作用[12]。但现有的大多数研究都是在小样本量的实验下验证，测量结果缺乏一致性，评估方法缺乏有效性，今后的研究仍需要更大的样本量，在更现实的家庭环境下进行更长时间的随访，还有赖于研究人员之间更加紧密的协作、收集和共享实验数据。

3 冻结步态的发生机制

到目前为止，有关FOG的病理生理机制仍未完全明确。既往研究认为，FOG的发生可能有以下几种机制：(1)额叶皮质受损；(2)基底节-脑干环路异常；(3)皮质基底节环路异常；(4)感知过程受损；(5)肌肉收缩紊乱及步态周期的紊乱[13-14]。ALMEIDA等[15]认为，PD患者在通过狭小空间时出现的步态异常可能是由于患者脑内视觉通路联络纤维损伤有关，其常合并大脑皮质运动区联络纤维的传导阻滞。FLING等[26]采用静息态功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)和弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)研究显示，PD伴FOG患者丘脑底核(subthalamic nucleus，STN)与辅助运动区(supplementarymotor area，SMA)的功能连接较无FOG患者的功能连接显著降低，认为该环路结构功能连接的损失会使抑制竞争运动程序和启动正确运动(步态)的能力丧失，从而导致FOG。FASANO等[17]研究表明，FOG与小脑之间的白质连接不良有关。最新研究表明，焦虑、抑郁可加重下肢的肌张力障碍，诱导FOG发生。焦虑及恐慌可兴奋或抑制杏仁核内的核团及通过杏仁核的通路，杏仁核内通过联系下丘脑的自主神经系统或通过锥体外系的伏隔核增强下肢的肌张力[18]，改变PD患者的步幅及步频，诱发冻结步态。亦可能是边缘系统过度输入到纹状体，导致基底神经节超负荷处理，同时又与认知、感觉、运动及情绪的输入互相竞争[19]。但目前国内外学者多倾向于针对FOG的潜在发病机制所提出的4种模型的理论假说：(1)“阈值模型”：由于多个步态参数，如步幅、步律以及双侧运动协调性同时受损，以至最终的行走模式达到发生运动障碍的阈值时而触发FOG[20]；(2)“干扰模型”：神经系统内产生竞争性处理运动、认知和边缘系统内多种信息过程中诱发FOG[21]；(3)“认知模型”：冲突解决机制缺陷及执行功能的恶化引发FOG[22]；(4)“解耦模型”：由于在启步时预先设计的运动程序与内在运动的释放解耦造成[23]。但FOG的机制仍不是很明确，有待于更进一步的研究与证实。

4 冻结步态的治疗与管理

目前对于PD伴FOG的患者的治疗与管理主要由四个方面组成：药物治疗、深部刺激、康复训练、并发症的评估和治疗。

多巴胺反应型为最常见的类型，许多患者会在关期感受到步态的冻结，常发生于FOG的早期，且通常持续时间更长。对于该类型的治疗，临床上可以通过增加左旋多巴的剂量改善，但患者有时会出现手部精细活动已处于活动的状态，双腿仍处于冻结的情形。如果是主要发生在关期的冻结步态，也可以通过缩短药物摄入的间隔减少FOG的发生。若患者常在夜间起床活动时出现冻结，可在其睡前进行摄入控释制剂缩短夜间睡眠期间的药物关期。临床试验报道，多巴胺能受体激动剂组中患者的FOG的发生比左旋多巴组中更常见，表明多巴胺能受体激动剂会比左旋多巴有更大的诱发FOG的风险[24]。RASCOL等[25]研究发现，对于已服用多巴胺能药物并对其敏感的患者来说，使用单胺氧化酶B抑制剂，如雷沙吉兰和司来吉兰，可以降低PD患者未来出现FOG的风险。MALKANI等[26]将金刚烷胺应用于该型患者发现，其缓解了部分患者的FOG，但支持的证据尚不明确且需要更进一步的研究。当药物治疗效果不佳的情况时，可以考虑对STN进行深部脑刺激。BAKKER等[27]报道，STN刺激在时间和空间上改善了PD患者的异常步态，且术后提高了患者统一帕金森病评分量表(unified Parkinson disease rating scale，UPDRS)中体位不稳定性及步态障碍方面的评分。但也有文献提出，随着刺激时间的延长，患者的异常步态及姿势不稳会较术前加重，且和单一的STN刺激术相比，变频刺激或深部脑刺激和多巴胺能的联合治疗方案可进一步改善UPDRS-PIGD评分和异常步态的时空特征[28]。DEFEBVRE等[29]发现，大脑深层内部苍白球(globus pallidus，GPi)刺激对步长也产生有益影响，但对其他参数如节奏、速度、双脚的支撑时间(即双脚在地面上的时间)无决定性影响。MORO等[30]通过追踪连续接受大脑脚间核(pedunculopontine nucleus，PPN)刺激的患者，发现这些患者在UPDRS第Ⅱ部分中跌倒和步行方面得分较术前低，表明PPN深部脑刺激可能有效地预防晚期帕金森病患者的冻结步态及跌倒的发生。

随着疾病的进展和病程的延长，大多数病人逐渐出现部分多巴胺抵抗型冻结步态。这种多巴胺的抵抗可以部分归因于脑部非多巴胺能损伤，如额叶、蓝斑-去甲肾上腺素能神经元，或是PPN的胆碱能部分受损。FUKADA等[31]提出了针对蓝斑去甲肾上腺素能通路的缺陷，联合使用左旋多巴和恩他卡朋对某些多巴胺抵抗型FOG的患者产生了效果。BOHNEN等[32]则提出，通过对胆碱能途径的缺陷进行校正，使用中枢胆碱酯酶抑制剂减轻了帕金森病患者的体位不稳定性，由于体位不稳定与跌倒密切相关，该结果在临床上也是极其有意义的。如果该型患者对多巴胺能治疗没有反应，那么对STN或GPi的脑深部刺激可能也不会改善其症状。目前，对PPN进行深部脑刺激也是一种可以考虑的治疗方案，但是最适宜的刺激靶点尚未被挖掘发现。电休克疗法和经颅直流电刺激术在小样本量研究中减少了FOG的次数，但潜在的机制尚不清楚，可能电休克疗法增强了突触后多巴胺能受体的敏感性，而经颅直流电刺激则诱导了基底神经节释放多巴胺。

临床上偶尔也会出现因多巴胺能药物而引起步态冻结即多巴胺诱导型。虽然目前没有明确的文献记载的关于这种类型的流行病学研究，但在临床经验中，这种类型是较少见的。多巴胺诱导的患者通常会主诉睡眠后冻结症状明显改善，对于该类型的患者，如果通过增加多巴胺能药物的剂量改善步态只会使冻结程度加重，因高剂量的多巴胺能药物会抑制认知功能。该型的治疗原则主要是减少多巴胺能药物，应首先减少多巴胺受体激动剂的剂量，其次是左旋多巴的剂量。当患者多巴胺相关反应症状加重时，如严重的震颤或僵硬，单纯地减少多巴胺能药物的方案是不可行的，此时STN刺激被认为是最后的治疗方法。

由于PD患者的步态异常可能与在环境中受到约束相关，非药物治疗也是治疗FOG的一个不可忽略的方法。可以通过适应障碍环境，优化视觉与听觉提示，使用激光手杖或激光鞋[33-35]和折叠式轮椅等辅助行走辅助工具来减少步态的冻结。让患者充分暴露于易诱发冻结的环境中，如狭小的空间、设置障碍物等，鼓励患者适应此种环境，并减少冻结的发生[36]。在PD伴FOG患者中常存在视空间感觉障碍，可通过视觉引导补偿受损的基底神经节回路，如在地上放棍子或马路上的条纹线，以及近几年兴起的虚拟现实(virtual reality，VR)技术等均可以帮助PD患者克服冻结步态的发生。在听觉提示方面，给予患者节律性听觉信号刺激，如音乐疗法[37]，PD患者的步幅、步态的速度及平衡功能均得到改善。有研究提出，视听觉综合提示训练法，通过自助式训练有效改善相关功能，在家庭干预中更为适用[38]。但也有学者认为，行走时给予听觉信号提示为双任务事件，可能会加重FOG的发生。长期进行太极拳也能够帮助PD患者弥补简单步行步态康复训练的不足，在参与活动期间，可以增加患者的主动参与性，有效缓解其焦虑抑郁情绪，提升其心理应激能力，并能预防跌倒等。在焦虑、抑郁及压力较大的情况下，患者出现FOG的次数会增加，我们可以协助其制定每日计划来减少和释放压力。通过步态分析仪分析患者步态特点，康复训练时病人借助助行器和辅助机器人[39]改善步态异常以期减少或者避免FOG的发生。而晚期无行动能力患者可借助步行自行车或电动轮椅等辅助器械来代偿冻结步态对生活出行产生的影响[40-42]。

PD患者各种并发症的出现会对FOG产生负面影响，认知下降、抑郁和焦虑均会加重FOG，但从临床角度而言，抑郁和焦虑是比认知更会诱发且加重FOG。有报道称，在伴有这些并发症的患者中，使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可以减少某些患者的FOG的发生。

5 总结

FOG是PD患者致残的一个重要因素，严重影响患者的生活质量和预后。目前FOG的病理生理机制仍不完全明确，治疗方案也是多种多样，但治疗效果总体欠佳。本文从PD伴FOG患者的三种分型(多巴胺反应型、多巴胺诱导型、多巴胺抵抗型)的角度出发，加深临床医师对PD伴FOG的认识，让其能及早发现、诊断和确定其分型，采用适合的药物治疗方案、非药物治疗手段、康复及管理方式，高效控制可能会加重FOG的相关并发症，延缓、减少甚至避免FOG的发生，进一步提高PD伴FOG患者的生活质量。