人血白蛋白治疗急性缺血性脑卒中疗效及安全性系统评价

李艳艳 李军伟 蒋 超 赵 峻 王延虹 时 磊△

1)郑州大学第五附属医院药学部，河南 郑州 450052 2)郑州大学第五附属医院神经内科，河南 郑州 450052

急性缺血性脑卒中是老年人致死、致残的一个重要原因。尽管血管内治疗及外科手术等溶栓技术取得显著进展，但用于预防继发性脑损伤及减少致残率的神经保护药物却非常有限，尽管减少卒中后致残率的神经保护剂的相关研究很多，但真正用于临床的有效药物却非常少[1-4]。寻找有效的神经保护药物显得尤为重要而迫切。近年来，临床前研究证实急性缺血性脑卒中时及时给予中高剂量(0.6～2.5 g/kg)人血白蛋白(HSA)可减少卒中面积并改善神经功能[5-15]关于HAS对急性缺血性脑卒中神经保护的临床研究也逐渐增多，疗效的评价集中在神经功能评分及生活自理等行为能力的改善[16-25]。目前对于HAS治疗急性缺血性脑卒中有效性及安全性缺乏系统性评价，本研究搜集近年来有关HSA用于急性缺血性脑卒中治疗的随机对照试验(RCT)，通过对神经功能评分及不良反应进行Meta分析，为HSA在急性脑卒中治疗中的应用提供循证依据。

1 资料与方法

1．1纳入与排除标准

1．1．1 研究类型：HSA治疗急性缺血性脑卒中的随机对照试验(RCT)。语种限定为中文和英文。

1．1．2 研究对象：病程≤14 d的急性缺血性脑卒中患者，诊断符合国内外有关急性缺血性脑卒中诊断标准或经头颅CT/MR扫描证实符合急性缺血性脑卒中的表现。

1．1．3 干预措施：2组均给予控制血压、抑制血小板聚集、维持电解质平衡等常规治疗。试验组给予常规治疗+20%或25% HSA，对照组给予常规治疗或常规治疗+等量晶体液。2组疗程为1～14 d。

1．1．4 结局指标：主要判效指标：①14 d美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分；②90 d改良Rankin量表(mRS)评分；③14 d有效率(NIHSS评分减少>45%，病残程度0～3级)；④90 d有效率(mRS评分0～3分)；⑤治疗期间白蛋白相关不良反应。

1．1．5 排除标准：①方案中联合其他治疗药物；②重复发表文献、未发表资料及原始研究数据不能运用的研究。

1．2检索策略计算机检索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Clinical Trials、CNKI。中文检索词：以白蛋白OR人血白蛋白为主题词(#1)，以脑梗死OR脑梗死OR缺血性脑卒中为主题词(#2)，检索策略为#1 AND #2。英文检索策略：((albumin) OR(human serum albumin)) AND ((cerebral infarction) OR(cerebral ischemia) OR(ischemia stroke))。检索时间范围为建库起至2018-06。

1．3资料提取与质量评价

1．3．1 资料提取：由2名评价员独立检索临床试验并提取资料，如遇到分歧通过讨论或根据第三位研究人员的意见解决。提取资料包括：患者例数及基线水平，干预措施，治疗后NIHSS评分、mRS评分、有效率以及不良反应等。

1．3．2 方法学质量评价：采用Cochrane系统评价手册推荐的偏倚风险评估工具，评价条目包括：随机分配方法、分配方案隐藏、研究与受试者施盲、研究结果盲法评价、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。偏倚风险级别分为低偏倚风险、高偏倚风险和偏倚风险不确定。

1．4统计学分析采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。采用比值比(OR)和95%置信区间(CI)。若各研究间无统计学异质性(P>0.10，I2<50%)，则采用固定效应模型进行合并分析，反之则采用随机效应模型进行合并分析。系统发表偏倚采用漏斗图检验。

2 结果

2．1纳入研究的基本信息检索到HAS治疗急性缺血性脑卒中相关文献455篇。通过阅读题目及摘要初步筛选35篇研究。进一步阅读全文，根据本研究目的，纳入标准与排除标准，最终纳入8篇研究，共1 946例患者。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1。

2．2纳入研究质量评价结果8项RCT研究中，8项均提及随机分组，其中3项[19-20，25]研究提及随机分组方法，1项[20]研究提及隐藏分配方案；2项[18，20]研究提及盲法，1项[20]研究描述病例的退出与失访。仅2项[18，20]研究Jadad评分3～5分，属于高质量研究，余研究Jadad评分<3分，属于低质量研究。纳入研究偏倚风险见图2和图3。

2．3 Meta分析结果

2．3．1 NIHSS评分结果：6项研究报道了HSA用于急性缺血性脑卒中治疗14 d左右时患者的NIHSS评分，各研究间有统计学异质性(χ2=10.22，P=0.07，I2=51%)；采用随机效应模型进行效应量合并分析(图4A)，Meta分析显示试验组NIHSS评分明显低于对照组(MD=-2.74，95%CI-3.89～-0.16，Z=4.7，P<0.000 01)，说明在缺血性脑卒中急性期给予HSA对于神经功能的恢复是有益的。

2．3．2 14 d有效率：4项研究纳入HSA用于急性缺血性脑卒中治疗14 d时的有效率。各研究组间无统计学异质性(χ2=0.14，P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模型进行效应量合并分析(图4B)，Meta分析显示试验组14 d有效率显著高于对照组(OR=2.73，95%CI1.77～4.22，Z=4.55，P<0.000 01)，说明缺血性脑卒中急性期给予HSA对于病情控制及改善是有益的。

2．3．3 90 d有效率：3项研究纳入治疗90 d的有效率，各研究组间有统计学异质性(χ2=13.39，P=0.000 1，I2=85%)，试验组与对照组90 d有效率比较差异无统计学意义(OR=1.85，95%CI0.76～4.6，Z=1.36，P=0.18)。见图4C。

2．3．4 不良反应：ALIAS等[20]研究报道了与HSA相关的轻中度肺水肿/心力衰竭及可能的颅内出血。梁国华等[25]研究报道了皮疹、牙龈出血及呕吐等不良反应，但未分析与HSA的相关性。SHIN等[19]研究未发现与HSA相关的任何不良事件。追溯ALIAS等[20]研究的原始数据[26-27]进行分析，各研究组间无统计学异质性，采用固定效应模型合并效应量进行Meta分析显示，试验组48 h肺水肿或充血性心力衰竭发生率高于对照组(OR=6.43，95%CI4.83～30.84，Z=6，27，P<0.000 01)。见图4D。试验组与对照组24 h症状性颅内出血差异无统计学意义(OR=1.55，95%CI0.81～2.94，Z=1.33，P=0.18)。见图4E。

表1 纳入8项研究的基本信息

图1 HAS治疗急性缺血性脑卒中系统评价文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of screening for systematic evaluation of acute ischemic stroke by HAS

图2 纳入研究偏倚风险图Figure 2 Inclusion of research bias risk map

图3 纳入研究个体偏倚风险图Figure 3 Inclusion of the study individual risk risk map

2．4发表偏倚风险根据HSA用于急性缺血性脑卒中治疗14 d时NIHSS评分及有效率的Meta分析数据，以各研究的OR值为横坐标、OR的标准误为纵坐标绘制倒漏斗图(图5A～B)，可见各研究点主要集中于漏斗图中上部且分布基本对称，提示发表偏倚较小。

图4 Meta分析森林图A：NIHSS评分；B：14 d有效率；C：90 d有效率；D：48 h肺水肿或充血性心力衰竭发生率；E：24 h症状性颅内出血发生率Figure 4 Meta-analysis of forest map A：NIHSS score；B：14d effective；C：90d effective；D：48h pulmonary edema or congestive heart failure；E：24h symptomatic intracranial hemorrhage

图5 倒漏斗图A：14 dHINSS评分；B：14 d有效率Figure 5 Inverted funnel chart A：14dHINSS score；B：14d efficient

3 讨论

白蛋白是人体内含量最高的血浆蛋白，具有较多的生化特性。HSA对于急性缺血性脑卒中的神经保护作用的可能机制[19，28]：增加血浆胶体渗透压，增加血管内血容量，稀释血液，从而减轻缺血组织水肿，增加缺血区域血流灌注；另外HSA是有效的抗氧化剂，为缺血组织提供游离脂肪酸，降低内源性和外源性氧化应激，保护缺血区域神经元及血管内皮，减少缺血性损伤。最终达到减少脑水肿及脑梗死面积，改善患者神经功能及生活自理等行为能力。本研究显示，HSA用于急性缺血性脑卒中治疗14 d时2组NIHSS评分及有效率比较差异有统计学意义，提示在缺血性脑卒中急性期给予HSA可改善患者神经功能，提高治疗的有效率。但2组在HSA用于急性缺血性脑卒中治疗90 d有效率差异无统计学意义，提示HSA与常规治疗相比有效率并不明显。另外不排除两个不同时段由于纳入不同的研究而造成结果的不一致性。BELAYEV等[9]动物模型试验表明，在SD大鼠大脑中动脉阻塞后2 h、3 h、4 h及5 h的治疗时间窗内给予中等剂量(1.25 g/kg)人血白蛋白时，SD大鼠24 h、48 h及72 h神经功能评分显著提高，且总梗死面积显著下降。KHATRI等对ALIAS研究试验数据重新分不同亚组进行分析，从中选取NIHSS≥15的大面积脑梗死患者189例，评估治疗组(100例)与对照组(89例)90 d时的有效率(mRS 0～1)仍无明显差异(OR=1.632，CI0.719～3.708，P=0.241 9)，但对人群进一步分层分析发现，发病2 h内给予大剂量HSA时可能对90 d的有效率有利(OR=9.369，95%CI1.040～84.405，P=0.046 1)。故HSA对急性缺血性脑卒中患者的神经保护作用仍需要根据患者NIHSS评分、HSA给药时机等对不同的亚组进行临床随机对照研究。

Meta分析显示，2组肺水肿或充血性心力衰竭的发生率差异有统计学意义，提示高剂量HSA可能引起肺水肿或充血性心力衰竭，回顾性研究发现，对于缺血性脑卒中患者充血性心力衰竭病史以及高剂量HSA(2.4 g/kg)的使用是心肺并发症等不良事件的独立危险因素，HSA的使用虽增加心肺不良事件发生，但不增加病死率。ALIAS试验[20]研究表明，HSA使用剂量2 g/kg时肺水肿或心力衰竭为轻中度，通过液体管理及利尿剂使用可控制。另有ALISAH试验也证实高剂量HSA可能引起容量相关性肺水肿及充血性心力衰竭，同时提到患者可耐受HSA 1.25 mg/kg×7 d的治疗。而SHIN等[19]研究显示，给予0.63～1.25 mg/kg的HSA后患者无明显不良反应发生，提示肺水肿或心力衰竭的发生可能与HSA的剂量有关。

本研究存在的局限性：(1)纳入的8项研究中6项样本量篇少，5项研究质量偏低，可能对Meta分析结果造成一定的影响；(2)国外研究与国内研究HSA给药时机、给药剂量及给药疗程等干预措施，以及疗效的评价指标等存在很大差异，也可能会对疗效和安全性系评价结果造成影响。

本研究发现，大剂量HSA对急性缺血性脑卒中患者急性期(14 d)的神经功能改善可能是有益的，对于90 d的有效性的研究可以参考患者NIHSS评分、HSA给药时机、HSA给药剂量等情况进行评估。HSA急性缺血性脑卒中总体有效性仍需要大型随机双盲对照试验进一步证实；本研究还发现，HSA存在剂量相关性肺水肿或充血性心力衰竭不良反应，为了保证安全用药过程中应关注HSA给药剂量以及患者是否存在心力衰竭疾病史等情况。